張觀坡 葉顯宗 江傳燊 曾德華 鄭 錦 柳 剛 王 蓉 李達(dá)周 王 雯&

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院 廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科福建醫(yī)科大學(xué)福總臨床醫(yī)學(xué)院1(350025)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院病理科2

背景：普及胃鏡篩查是提高早期胃癌診斷率的有效途徑。為使篩查更有效率，篩查時間間隔應(yīng)根據(jù)胃癌風(fēng)險分層決定。目的：探討通過內(nèi)鏡下萎縮性胃炎分級能否確定胃癌風(fēng)險分層。方法：納入2015年1月—2019年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院至少接受過2次胃鏡檢查的患者，記錄人口學(xué)資料和胃鏡檢查信息。采用木村-竹本分類法對內(nèi)鏡下萎縮性胃炎進(jìn)行分級，根據(jù)分級結(jié)果將患者分為輕度組(無萎縮和C-1)、中度組(C-2、C-3)和重度組(O-1及以上)，分析內(nèi)鏡分級與胃癌發(fā)生風(fēng)險之間的相關(guān)性。結(jié)果：共8 736例患者納入研究，輕、中、重度組分別為4 154例(47.6%)、2 409例(27.6%)和2 173例(24.9%)；平均胃鏡隨訪時間為(1 052±643) d，兩次胃鏡檢查平均間隔時間為(518±271) d。內(nèi)鏡診斷與病理診斷萎縮性胃炎的總體符合率為88.9%。胃鏡隨訪中共發(fā)現(xiàn)41例胃癌，胃癌檢出率由輕度組至中、重度組依次遞增(0.07%、0.54%和1.15%, P<0.001)。結(jié)論：基于內(nèi)鏡下萎縮性胃炎分級可對患者進(jìn)行胃癌風(fēng)險分層，指導(dǎo)制訂個體化的胃鏡隨訪間期。

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，國家癌癥登記中心數(shù)據(jù)顯示，2014年我國胃癌年齡標(biāo)化發(fā)病率為19.51/10萬人，年齡標(biāo)化死亡率為13.30/10萬人[1]；全世界約有42.6%的胃癌新發(fā)病例和45.0%的胃癌死亡病例發(fā)生在中國[2]。胃癌的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后與診斷時的腫瘤分期密切相關(guān)，然而我國目前的胃癌診斷中早期胃癌僅占10%～15%[3]。因此，逐步普及胃癌篩查是提高我國早期胃癌診斷率，進(jìn)而改善患者預(yù)后的有效途徑。

近年來，隨著我國國民經(jīng)濟(jì)水平和國人健康意識的提高，越來越多的就診者主動要求接受頻繁的胃鏡檢查，從而占用大量醫(yī)療資源。因此，針對不同胃癌風(fēng)險個體制訂不同的隨訪方案，可降低低危個體的恐癌心理和胃鏡檢查頻率，同時密切監(jiān)控高危個體的胃黏膜病變，及早發(fā)現(xiàn)早期病變并進(jìn)行內(nèi)鏡治療，從而有效降低公共衛(wèi)生費用的支出。本研究旨在評估通過內(nèi)鏡下萎縮性胃炎分級確定胃癌風(fēng)險分層，從而指導(dǎo)制訂胃鏡隨訪間期的價值。

對象與方法

一、研究對象

從中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心2015年1月—2019年12月的胃鏡檢查數(shù)據(jù)中篩選出年齡40～80歲、至少接受過2次胃鏡檢查且臨床資料基本完整的個體。納入標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡檢查圖像至少包括賁門正鏡、賁門倒鏡、胃底、胃體上部、胃體中部、胃體下部、胃體小彎側(cè)、胃角、胃竇、幽門。排除標(biāo)準(zhǔn)：首次胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃癌。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。所有患者胃鏡檢查時均于胃竇小彎取1塊活檢行Warthin-Starry染色檢測幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)，如存在可疑病灶則增加相應(yīng)部位活檢塊數(shù)；存在活檢禁忌證者行13C-尿素呼氣試驗確定Hp感染狀態(tài)。Hp陽性患者接受14 d鉍劑四聯(lián)療法根除Hp治療(奧美拉唑20 mg bid，阿莫西林1 000 mg bid，克拉霉素500 mg tid，膠體果膠鉍500 mg tid；阿莫西林過敏者改用左氧氟沙星500 mg qd)，治療結(jié)束1個月后行13C-尿素呼氣試驗評估Hp是否根除，或是在第二次胃鏡檢查時取活檢行Warthin-Starry染色確認(rèn)Hp是否根除。

二、方法

記錄入組患者的性別、年齡等人口學(xué)資料以及首次胃鏡檢查和胃鏡隨訪信息，包括萎縮性胃炎程度、Hp感染情況、活檢病理結(jié)果、胃癌部位和分期等。內(nèi)鏡圖片和病理切片分別由2名高年資消化內(nèi)科主治醫(yī)師和2名高年資病理主治醫(yī)師進(jìn)行復(fù)審。內(nèi)鏡下萎縮性胃炎分級采用木村-竹本(Kimura-Takemoto)分類法[4]：內(nèi)鏡下萎縮界限未越過賁門為閉合型(close type，C型)，越過賁門為開放型(open type，O型)。根據(jù)萎縮界限的具體位置，C型進(jìn)一步分為C-1(萎縮界限局限于胃竇部)、C-2(萎縮界限剛過胃角)、C-3型(萎縮界限超過胃角但未達(dá)賁門)；O型進(jìn)一步分為O-1(萎縮界限剛過賁門)、O-2(萎縮界限遍及整個胃底)、O-3型(萎縮界限延伸至胃體；圖1)。根據(jù)分級結(jié)果將患者分為輕度組(無萎縮和C-1)、中度組(C-2、C-3)和重度組(O-1及以上)，分析內(nèi)鏡分級與胃癌風(fēng)險等的關(guān)系。

A: C-1; B: C-2; C: C-3; D: O-1; E: O-2; F: O-3

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

共8 736例行2次及以上胃鏡檢查者納入研究，其中男性4 231例，女性4 505例，平均年齡(62.8±3.7)歲，胃鏡隨訪時間(首次與末次胃鏡檢查間隔時間)平均為(1 052±643) d，兩次胃鏡檢查間隔時間平均為(518±271) d。首次胃鏡檢查時，內(nèi)鏡下提示萎縮性胃炎7 541例，其中C-1 2 959例，C-2 1 473例，C-3 936例，O-1 1 281例，O-2 647例，O-3 245例；1 195例內(nèi)鏡下未觀察到胃黏膜萎縮。輕度組(無萎縮和C-1)、中度組(C-2、C-3)和重度組(O-1及以上)分別為4 154例(47.6%)、2 409例(27.6%)和2 173例(24.9%)，各組胃鏡隨訪時間、檢查次數(shù)和檢查間隔時間見表1。

二、Hp感染和根除情況

入組患者中4 832例(55.3%)Hp感染陽性，其中4 682例(96.9%)接受根除治療，根除成功4 299例，根除率為91.8%，根除失敗383例；97例未接受根除治療，53例相關(guān)資料缺失。不同組別患者的Hp感染和根除情況見表2，輕、中、重度組Hp陽性率分別為33.2%、74.7%和76.0%，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Hp根除率分別為92.2%、93.1%和90.1%，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 不同萎縮程度患者的Hp感染和根除情況

三、內(nèi)鏡診斷與病理診斷萎縮性胃炎的符合率

7 541例內(nèi)鏡下診斷為萎縮性胃炎的患者中，407例因存在活檢禁忌證而未取活檢，7 134例獲得活檢病理診斷，其中6 339例病理診斷為胃黏膜萎縮，診斷總體符合率為88.9%。內(nèi)鏡下不同萎縮分級患者的診斷符合率見表3，診斷符合率隨萎縮程度的加重而增高(P<0.05)。

表3 內(nèi)鏡診斷與病理診斷萎縮性胃炎的符合率

四、胃癌檢出率

胃鏡隨訪中共發(fā)現(xiàn)41例胃癌，胃癌總體檢出率為0.47%，其中早期胃癌32例，進(jìn)展期胃癌9例(圖2)。根據(jù)內(nèi)鏡下萎縮分級分層分析，胃癌檢出率由輕度組至中、重度組依次遞增(0.07%、0.54%和1.15%,P<0.001；表1)。

表1 不同萎縮程度患者胃鏡隨訪時間、檢查次數(shù)、檢查間隔時間和胃癌檢出率

A：2017年內(nèi)鏡下提示萎縮性胃炎C-2；B：2019年隨訪提示胃角處早期胃癌

進(jìn)一步以60歲為臨界點分析年齡與胃癌發(fā)生之間的關(guān)系，結(jié)果顯示60歲及以上年齡段患者的胃癌檢出率顯著高于年齡小于60歲的患者(0.60%對0.30%,P<0.05；表4)。

表4 不同年齡分組患者胃癌檢出率

討 論

胃癌的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后與診斷時的腫瘤分期密切相關(guān)，晚期胃癌醫(yī)療費用高、治療效果差，5年生存率不足20%，而早期胃癌的5年生存率在90%以上，治療費用也相對較低[5]。日本于20世紀(jì)60年代開始進(jìn)行早期胃癌篩查，2015年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示早期胃癌診斷率已超過50%，胃癌總體5年生存率超過60%[6]。普及胃癌篩查和推廣內(nèi)鏡下早診早治也是提高我國早期胃癌診斷率、降低胃癌死亡率的有效途徑。為使篩查更有效率，篩查時間間隔應(yīng)根據(jù)胃癌風(fēng)險分層決定。

近年來，隨著國人健康意識的增強，胃鏡檢查已成為包括胃癌在內(nèi)的上消化道腫瘤篩查的重要手段。胃鏡和活檢病理檢查可發(fā)現(xiàn)胃黏膜萎縮、腸化生、上皮內(nèi)瘤變等癌前狀態(tài)/病變和早期胃癌，是早期胃癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，我國慢性萎縮性胃炎患者基數(shù)龐大，由中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會組織開展的一項橫斷面調(diào)查納入源自10個城市、33個醫(yī)學(xué)中心共8 892例有上消化道癥狀且經(jīng)胃鏡檢查證實的慢性胃炎患者，其中經(jīng)病理證實的萎縮性胃炎比例高達(dá)25.8%[7]。由于公眾的恐癌心理，越來越多的就診者主動要求接受頻繁的胃鏡檢查，占用大量醫(yī)療資源，且內(nèi)鏡醫(yī)師因疲于應(yīng)付繁重的胃鏡檢查而導(dǎo)致每例受檢者的單位檢查時間縮短，可能使早期胃癌和癌前狀態(tài)/病變篩查質(zhì)量下降。

既往研究中，內(nèi)鏡診斷萎縮性胃炎的敏感性較低，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，敏感性僅為42%[7]。近年來，隨著放大內(nèi)鏡和圖像增強內(nèi)鏡的推廣應(yīng)用，診斷準(zhǔn)確性不斷提高[8]。本組患者內(nèi)鏡與病理診斷萎縮性胃炎的總體符合率達(dá)88.9%，且符合率隨萎縮程度的加重而增高。臨床工作中，由于部分活檢無法深達(dá)黏膜肌層，導(dǎo)致病理診斷時不能對萎縮進(jìn)行嚴(yán)格分級，需多點活檢才能采用新悉尼系統(tǒng)的病理分級標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用內(nèi)鏡下萎縮性胃炎木村-竹本分類法，中度萎縮和重度萎縮與病理診斷的符合率達(dá)到89.2%和98.4%，診斷準(zhǔn)確性高且可在胃鏡操作時進(jìn)行實時評價，提示其對篩選胃癌高危人群有一定指導(dǎo)價值。

進(jìn)一步分析木村-竹本分類法對胃癌風(fēng)險的預(yù)測價值，結(jié)果顯示重度組(O-1, O-2, O-3)胃癌檢出率為1.15%，顯著高于中度組(C-2, C-3)和輕度組(無萎縮,C-1)的0.54%和0.07%。Masuyama等[9]采用木村-竹本分類法的研究結(jié)果也提示，胃癌發(fā)生風(fēng)險隨萎縮范圍和程度的加重而增加，C-1、C-2、C-3、O-1、O-2、O-3所對應(yīng)的胃癌檢出率分別為0%、0.25%、0.71%、1.32%、3.70%和5.33%。因此，基于內(nèi)鏡下萎縮性胃炎分級對患者進(jìn)行分層管理是可行的。2015年發(fā)布的《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》推薦無癥狀患者進(jìn)行Hp根除治療的最佳時機為非萎縮性胃炎階段[10]。本研究分析顯示不同萎縮程度患者的Hp感染率差異顯著，感染率隨萎縮程度的加重而增高，但Hp根除率相當(dāng)，均在90%以上。

國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會于2017年推出的《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(草案)》建議采用新型胃癌篩查評分系統(tǒng)進(jìn)行胃癌風(fēng)險分層以指導(dǎo)胃鏡隨訪間期[2]。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下萎縮性胃炎分級與病理診斷有較高的符合率，萎縮程度與胃癌發(fā)生風(fēng)險之間有一定相關(guān)性，因此可根據(jù)內(nèi)鏡分級對患者的胃癌風(fēng)險進(jìn)行分層，個性化決策胃鏡隨訪間期?；谳p、中、重度組胃癌檢出率的統(tǒng)計學(xué)差異，可將無萎縮和C-1視為低危組，C-2和C-3視為中危組，O-1及以上視為高危組。此外，本研究分析顯示60歲以上患者的胃癌檢出率顯著增高，提示對于該年齡段的輕度萎縮甚至無萎縮患者也不應(yīng)忽視胃鏡隨訪。

既往研究[11]發(fā)現(xiàn)無Hp感染的胃癌主要為印戒細(xì)胞癌和胃底腺癌，且無萎縮的胃黏膜多無Hp感染。本研究胃鏡隨訪中檢出的41例胃癌均非胃底腺癌，2例印戒細(xì)胞癌均在輕度組，表現(xiàn)為無萎縮或較小范圍的萎縮。由此認(rèn)為，即使是對于完全無萎縮和無Hp感染的患者，也不應(yīng)否認(rèn)胃鏡隨訪的必要性。

我國人口基數(shù)龐大，內(nèi)鏡醫(yī)師缺口也非常大，如果每例初次胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎的患者都每年復(fù)查一次，將大量占用真正需要接受內(nèi)鏡監(jiān)測者的醫(yī)療資源。本研究分析顯示，基于內(nèi)鏡下萎縮性胃炎分級可對患者進(jìn)行胃癌風(fēng)險分層，指導(dǎo)制訂個體化的胃鏡隨訪間期。內(nèi)鏡下萎縮性胃炎木村-竹本分類歸入低危組的患者可考慮每2～3年進(jìn)行一次胃鏡隨訪。本組病例中低?；颊哒?7.6%，這部分患者的胃鏡隨訪間期如從1年調(diào)整至2～3年，可在不降低胃癌檢出率的前提下，有效減少醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)保部門的負(fù)擔(dān)，同時降低內(nèi)鏡檢查并發(fā)癥發(fā)生率。