葉楠 鄭佳利 石波

隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國老齡化問題日益嚴(yán)重，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016 年底我國 60 歲及以上老年人口數(shù)量已達(dá) 2.3 億，占總?cè)丝诘?16.7%，而老齡化社會(huì)所帶來的疾病問題日漸引起關(guān)注[1]。髖部骨折是老年人群中最常見的骨質(zhì)疏松性骨折之一，包括股骨頸骨折與股骨粗隆間骨折。隨著老齡化社會(huì)的加速，老年患者髖部骨折的發(fā)病率逐年增加，其圍術(shù)期的治療問題也逐漸受到臨床重視[2]。

下肢深靜脈血栓是老年髖部骨折的最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[3]。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南 ( 2016 年版 ) 》指出，髖部骨折患者發(fā)生下肢深靜脈血栓機(jī)會(huì)可高達(dá) 46%～60%[4]。因此，對(duì)于無抗凝禁忌證患者，均應(yīng)使用抗凝藥物進(jìn)行治療。然而對(duì)于老年患者，抗凝藥物何時(shí)開始使用、需要使用時(shí)間為多久、是否會(huì)導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)抗凝藥物相關(guān)的出血并發(fā)癥？這些問題仍需要進(jìn)一步臨床研究進(jìn)行回答。在本研究中，筆者以老年股骨頸骨折并行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者為研究對(duì)象，通過血栓彈力圖探討抗凝藥物使用的起止點(diǎn)選擇情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 年齡＞65 歲；( 2 ) 病史、體格檢查和影像學(xué)檢查符合單側(cè)股骨頸骨折診斷；( 3 ) 可以耐受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)且同意接受手術(shù)治療；( 4 ) 同意參加本臨床研究并簽署知情同意書。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 合并有嚴(yán)重凝血功能障礙或嚴(yán)重血液系統(tǒng)、心腦肺系統(tǒng)疾病等；( 2 ) 入院前已使用抗凝、促凝等影響凝血功能的藥物；( 3 ) 既往有下肢深靜脈血栓病史或入院檢查發(fā)現(xiàn)已發(fā)生深靜脈血栓；( 4 ) 多發(fā)骨折、開放骨折、病理性骨折或病情嚴(yán)重需要搶救者。

二、一般資料

選擇 2016 年 2 月至 2018 年 12 月我院接收的外傷患者 242 例，其中符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共 152 例，同意進(jìn)行臨床研究患者 82 例。82 例入組患者按照隨機(jī)數(shù)字表方法分為術(shù)前干預(yù)組與術(shù)后干預(yù)組，兩組各 41 例。

本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者和家屬知情并均簽署知情同意書。

三、治療方法

術(shù)前干預(yù)組患者入院后即可予以依諾肝素鈉注射液 ( 克賽；賽諾菲公司 6000 IU 皮下注射，每日一次，至術(shù)前 12 h 停用，術(shù)后 12 h 繼續(xù)使用依諾肝素鈉注射液 6000 IU 皮下注射，每日一次，至術(shù)后 5 周停用。術(shù)后干預(yù)組患者術(shù)后 12 h 開始使用依諾肝素鈉注射液 6000 IU 皮下注射，每日一次，至術(shù)后 5 周停用。

兩組入院后按照臨床路徑完善術(shù)前檢查，并均在入院后第 3 天在全麻下行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，手術(shù)采用后外側(cè)入路常規(guī)方法進(jìn)行，手術(shù)均由筆者團(tuán)隊(duì)完成。兩組患者在圍術(shù)期藥物使用、護(hù)理干預(yù)、功能鍛煉等方面均保持同質(zhì)性。

四、監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1. 血栓彈力圖：兩組患者分別在入院時(shí)、術(shù)前、術(shù)后 1 天、術(shù)后 7 天、術(shù)后 3 周、術(shù)后 5 周進(jìn)行血栓彈力圖檢查。血栓彈力圖采用陜西裕澤毅 YZ5000 儀器進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括：( 1 ) R 值：凝血反映時(shí)間，代表凝血啟動(dòng)階段，反映凝血因子功能，正常范圍 5～10 min；( 2 ) K 值：凝固時(shí)間，反映血凝塊生成速率，正常范圍 2～4 min； ( 3 ) Angle 值：凝固角，代表血凝塊生成速率，正常范圍 53°～72°；( 4 ) MA 值：血栓最大幅度，代表凝血塊最大強(qiáng)度，反映血小板功能，正常范圍 50～ 70 mm。如機(jī)體處于高凝轉(zhuǎn)態(tài)，則 R 值、K 值降低而 Angle 值、MA 值升高；反之機(jī)體處于低凝狀態(tài)，則 R 值、K 值增大而 Angle 值、MA 值減小。

2. 彩色超聲多普勒：兩組患者分別在入院時(shí)、術(shù)前、術(shù)后 1 周、術(shù)后 3 周、術(shù)后 5 周通過彩色超聲多普勒對(duì)下肢深靜脈進(jìn)行檢查，明確有無出現(xiàn)深靜脈血栓及出現(xiàn)部位。本研究彩色超聲多普勒均由同一超聲科醫(yī)師完成，使用儀器為 Mindray DC-8pro。

3. 手術(shù)情況與并發(fā)癥：統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后總引流量、拔管時(shí)間等手術(shù)情況，并對(duì)比兩組患者圍術(shù)期出血、凝血相關(guān)并發(fā)癥或抗凝藥物使用相關(guān)并發(fā)癥情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù) / 率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、骨折部位、骨折分型、起病時(shí)間、致傷原因等方面對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組具有可比性 ( 表1 )。

二、兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血栓彈力圖結(jié)果比較

凝血反映時(shí)間 R 值代表凝血啟動(dòng)階段，主要反映凝血因子功能。兩組患者入院時(shí) R 值均顯著低于正常范圍，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入院后即刻予以抗凝治療的術(shù)前干預(yù)組在術(shù)前 R 值雖仍稍低于正常范圍，但對(duì)比術(shù)后干預(yù)組顯著升高，而術(shù)后干預(yù)組對(duì)比入院時(shí)進(jìn)一步降低。兩組患者 R 值雖均在術(shù)后 1 天有所降低，但術(shù)前干預(yù)組在術(shù)后 1 天、7 天均明顯高于術(shù)后干預(yù)組。兩組患者 R 值在術(shù)后 3 周、5 周時(shí)均恢復(fù)至正常水平，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( 表2 )。凝固時(shí)間 K 值反映血凝塊生成速率，值得注意的是，兩組 K 值對(duì)比的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)果與 R 值結(jié)果類似，提示相同的研究結(jié)果 ( 表3 )。

凝固角 Angle 值代表血凝塊生成速率，主要反映纖維蛋白原的功能。通過檢測(cè)，兩組患者入院時(shí) Angle 值均顯著高于正常上限，術(shù)前干預(yù)組經(jīng)過治療后有所降低，但仍高于正常范圍，而術(shù)后干預(yù)組較入院時(shí)升高更為明顯。術(shù)后第 1 天兩組患者 Angle 值均較術(shù)前有所升高，但術(shù)前干預(yù)組顯著低于術(shù)后干預(yù)組。術(shù)后第 7 天兩組患者 Angle 值均呈下降趨勢(shì)，但仍稍高于正常范圍上限，而術(shù)后干預(yù)組較術(shù)前干預(yù)組更為明顯。術(shù)后 3 周、5 周時(shí)兩組患者 Angle 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均恢復(fù)至正常范圍內(nèi) ( 表4 )。

血栓最大幅度 MA 值代表凝血塊最大強(qiáng)度，主要反映血小板功能。通過統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者 MA 值結(jié)果變化趨勢(shì)與對(duì)比差異與 Angle 值相同，提示兩者一致性結(jié)果 ( 表5 )。

三、兩組患者下肢深靜脈血栓發(fā)生情況對(duì)比

兩組患者在入院時(shí)及術(shù)前彩超檢查均未發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成。術(shù)后 1 周術(shù)前干預(yù)組有 1 例發(fā)生患肢腓靜脈血栓，術(shù)后 3 周、5 周均無新發(fā)病例。術(shù)后干預(yù)組在術(shù)后 1 周檢查發(fā)現(xiàn)有 3 例發(fā)生下肢深靜脈血栓，分別為腓靜脈 1 例、脛后靜脈 2 例，術(shù)后 3 周、5 周均無新發(fā)病例。兩組患者在術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＝0.305 )。

表1 兩組患者一般資料比較 Tab.1 General information of the two groups

表2 兩組患者 R 值比較 ( min ) Tab.2 Comparison of R value between the two groups ( min )

表3 兩組患者 K 值比較 ( min ) Tab.3 Comparison of K value between the two groups ( min )

表4 兩組患者 Angle 值比較 ( ° ) Tab.4 Comparison of Angle value between the two groups ( ° )

四、兩組患者手術(shù)情況與并發(fā)癥比較

兩組患者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后總引流量、拔管時(shí)間等手術(shù)情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( 表6 )。此外，兩組患者在圍術(shù)期各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均未觀察到出、凝血相關(guān)并發(fā)癥或抗凝藥物使用相關(guān)并發(fā)癥。

表5 兩組患者 MA 值比較 ( mm ) Tab.5 Comparison of MA value between the two groups ( mm )

表6 兩組患者手術(shù)情況比較Tab.6 Operation information of the two groups

討 論

隨著老齡化社會(huì)的快速進(jìn)展，骨質(zhì)疏松等老齡化疾病的發(fā)生率逐年升高[5]。老年患者骨質(zhì)疏松骨折是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果，據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨質(zhì)疏松學(xué)組《中國骨質(zhì)疏松性骨折診療指南 ( 2017 年版 ) 》指出，全球每 3 s 有 1 例骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生[6]。老年髖部骨折是骨質(zhì)疏松骨折的重要類型，包括股骨頸骨折與股骨粗隆間骨折，長期臥床者的致死率可達(dá) 20%，永久致殘率可達(dá) 50%[7]。因此，對(duì)于需要手術(shù)治療的患者，盡早進(jìn)行手術(shù)治療是當(dāng)前老年髖部骨折的治療共識(shí)。

下肢深靜脈血栓是老年髖部骨折的最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是圍術(shù)期導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一[8]。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南 ( 2016 年版 ) 》指出，髖部骨折患者發(fā)生下肢深靜脈血栓機(jī)會(huì)可高達(dá) 46%～60%[4]。因此，對(duì)于無抗凝禁忌證患者，均應(yīng)使用抗凝藥物進(jìn)行治療。然而，臨床治療應(yīng)用中仍存在一些問題：抗凝藥物何時(shí)開始使用？抗凝藥物需使用至何時(shí)結(jié)束？抗凝藥物的使用是否會(huì)增加老年患者的圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥？這些問題仍待大量研究的進(jìn)一步探討。已有大量研究顯示，老年患者的深靜脈血栓形成受到年齡、骨折部位、既往病史等多種因素影響[9]。如何選擇有效的評(píng)估指標(biāo)，作為老年髖部骨折圍術(shù)期抗凝藥物起止點(diǎn)選擇的評(píng)價(jià)指標(biāo)，是首先要解決的重要問題。

血栓彈力圖最早由 Hartert 教授于 1948 年提出。作為一種血栓形成的黏彈性指標(biāo)，血栓彈力圖能有效通過圖形反映凝血、血小板聚集和纖溶的全過程，綜合觀察凝血因子、血小板功能、纖維蛋白原功能等[10]。目前，血栓彈力圖檢查已在臨床廣泛使用，應(yīng)用于肝臟移植、心臟手術(shù)、藥物監(jiān)測(cè)等各個(gè)方面[11]。已有研究指出，血栓彈力圖可以有效篩選出全髖關(guān)節(jié)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的高凝狀態(tài)，從而指導(dǎo)臨床治療[12]。Bliden 等[13]研究更證實(shí)，血栓彈力圖檢查可以有效監(jiān)測(cè)口服抗凝藥治療效果，且敏感度與特異度均超過 90%。在本研究中，筆者將血栓彈力圖應(yīng)用于老年股骨頸骨折患者圍術(shù)期的檢測(cè)中，探討其在抗凝藥物起止點(diǎn)選擇中的作用。

筆者發(fā)現(xiàn)，兩組患者入院時(shí)均呈高凝狀態(tài) ( 低 R 值、K 值，高 Angle 值、MA 值 )，且這種高凝狀態(tài)在術(shù)前未予以干預(yù)情況下，有進(jìn)一步加重趨勢(shì)，而術(shù)前干預(yù)組在入院后即予以依諾肝素鈉治療后，患者雖仍處于高凝狀態(tài)，但較術(shù)后干預(yù)組顯著好轉(zhuǎn)。盡管在本研究的彩色超聲多普勒中，兩組患者均未出現(xiàn)下肢深靜脈血栓，但鑒于老年患者對(duì)高凝狀態(tài)較低的耐受性以及更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)，本研究提示對(duì)于無抗凝藥物使用禁忌證的老年患者，可以考慮入院后即刻予以抗凝藥物治療。此外，通過血栓彈力圖檢查結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)術(shù)前干預(yù)組在術(shù)后 1 天、7 天的凝血功能也較術(shù)后干預(yù)組明顯改善，高凝狀態(tài)的糾正更為明顯，進(jìn)一步提示入院即刻使用抗凝藥物的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于抗凝藥物何時(shí)停止也是目前臨床所關(guān)注的問題。在本研究中，兩組患者在術(shù)后 3 周、5 周時(shí)，血栓彈力圖檢查結(jié)果均已恢復(fù)至正常，這提示抗凝藥物的使用至少應(yīng)持續(xù)至術(shù)后 3 周，而術(shù)后 3 周可能是抗凝藥物停藥的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。通過彩色超聲多普勒檢查發(fā)現(xiàn)兩組患者共有 4 例發(fā)生下肢深靜脈血栓，且均發(fā)生在術(shù)后 1 周內(nèi)，術(shù)后 3 周、5 周并無新發(fā)病例，提示術(shù)后 3 周以后患者基本已度過血栓風(fēng)險(xiǎn)期，同樣提示術(shù)后 3 周可以作為選擇停藥的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。趙洪雙[14]也探討了血栓彈力圖在粗隆間骨折中的評(píng)價(jià)作用和不同抗凝起點(diǎn)的凝血功能改變，在其研究中，研究對(duì)象在術(shù)后 5 周凝血功能才恢復(fù)至正常水平，提示術(shù)后 5 周可能才是停藥節(jié)點(diǎn)。而已有研究指出，粗隆間骨折患者發(fā)生下肢深靜脈血栓的概率顯著高于股骨頸骨折，可能是由于粗隆間骨折部位位于關(guān)節(jié)囊外，出血較多從而引起血液高凝狀態(tài)和軟組織腫脹，影響靜脈回流、激活機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)[15]。因此，對(duì)于不同類型的疾病以及骨折類型，仍需要選擇不同的抗凝藥物和不同的使用起始時(shí)間。

抗凝藥物的使用是否會(huì)增加手術(shù)出血量增加等風(fēng)險(xiǎn)，也是臨床密切關(guān)注的問題之一。在本研究中，筆者進(jìn)一步對(duì)比了術(shù)前干預(yù)組與術(shù)后干預(yù)組的手術(shù)情況與并發(fā)癥發(fā)生情況。術(shù)前使用抗凝藥物，并未顯著增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、術(shù)后引流量和拔管時(shí)間，且兩組患者均未出現(xiàn)抗凝藥物使用的相關(guān)并發(fā)癥，提示入院后即刻予以抗凝藥物干預(yù)并未增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

本研究證實(shí)血栓彈力圖可作為老年股骨頸骨折圍術(shù)期抗凝起止點(diǎn)選擇的評(píng)價(jià)指標(biāo)，老年股骨頸骨折圍術(shù)期建議于入院后即刻使用抗凝治療并至少持續(xù)至術(shù)后 3 周。本研究仍有一些不足，如本研究納入病例較少且為單中心研究等。此外，老年患者往往具有高血壓、心臟病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，這些疾病可能對(duì)血栓彈力圖檢測(cè)及患者凝血功能造成影響。然而，本研究并未將基礎(chǔ)疾病這一要素考慮在內(nèi)，盡管兩組患者在入院時(shí)及術(shù)前凝血功能無明顯差異，但關(guān)于基礎(chǔ)疾病情況對(duì)血栓彈力圖結(jié)果的影響，仍需要在未來的研究中進(jìn)一步深入探討。