摘 要 本文主要介紹了過熱水消毒的原理、優(yōu)點和消毒過程中的注意事項以及在實際工藝中的具體應(yīng)用，從而使我們在制藥用水系統(tǒng)的消毒方法上能做出更好的選擇。

關(guān)鍵詞 過熱水消毒;注射用水;GMP

在制藥工業(yè)中，注射用水是應(yīng)用非常廣泛的工藝原，可以作為藥品的成分、溶劑、稀釋劑等。因為微生物無處不在，所以在注射用水分配系統(tǒng)的儲存和循環(huán)過程中要控制微生物的滋生，微生物限度是注射用水中最重要的指標之一。注射用水的微生物限度在中國、歐盟藥典中都有著較為嚴苛的要求，其中注射用水的微生物限度要求為小于10CFU/100ml。2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）第九十九條要求：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

注射用水分配系統(tǒng)在儲存和循環(huán)過程中要連續(xù)監(jiān)控微生物限度，掌握注射用水系統(tǒng)的微生物的生長規(guī)律對于我們合理的確認分配系統(tǒng)的消毒周期將有巨大的幫助。注射用水系統(tǒng)中微生物的發(fā)展的曲線可由（圖1）反映，該曲線的縱坐標為細胞增長數(shù)目，橫坐標為培養(yǎng)時間。微生物的整個生命周期為四個階段，分別為遲緩期、對數(shù)期、穩(wěn)定期、衰亡期。在遲緩期時，細菌代謝活躍，合成并積累所需酶系統(tǒng)，RNA含量明顯增多，但DNA的量無變化，細菌數(shù)并不增加;而在對數(shù)期時，細菌數(shù)以幾何級數(shù)增加，細菌的致病力最強;然后在穩(wěn)定期時，新繁殖的活菌數(shù)與死菌數(shù)大致平衡，此時生長速度逐漸趨向零;最后在衰亡期時，細菌死亡的數(shù)量明顯增多，培養(yǎng)時間越長，活菌數(shù)越少，細菌的生理代謝活動基本趨于停滯[1]。

1過熱水消毒的原理

注射用水分配系統(tǒng)的過熱水消毒程序主要分為4個階段（以某注射用水分配系統(tǒng)為例，消毒溫度設(shè)定為125℃，保溫1小時）：

補水階段：將儲罐的消毒液位設(shè)定在40%，啟動消毒程序，觀察罐體液位，系統(tǒng)會自動排水或加水到設(shè)定的消毒液位;

升溫階段：系統(tǒng)開始加熱，工業(yè)蒸汽通過雙板管式換熱器將儲罐和分配系統(tǒng)中的注射用水從80℃加熱到125℃;

保溫階段： 125℃保溫循環(huán)維持60min，并且要保證罐體溫度、換熱器前溫度、換熱器后溫度即回水管網(wǎng)溫度和呼吸器消毒溫度均需達到125℃才能開始計時;

冷卻階段：當60min保溫階段結(jié)束后，系統(tǒng)立刻進入冷卻階段，冷卻階段又分為兩個階段。第一階段為慢速降溫階段，循環(huán)注射用水按設(shè)定程序，以慢速降溫步長0.2℃/min，降溫至設(shè)定的慢速降溫終點97℃;第二階段為快速降溫階段，冷卻水進水閥常開，循環(huán)注射用水從97℃快速降溫至設(shè)定的消毒降溫終點85℃。冷卻結(jié)束進入排放，消毒注射用水從回水不合格排放閥排至停止循環(huán)液位，然后手動排空儲罐內(nèi)剩余的注射用水，系統(tǒng)正常開機，補水至儲罐液位的40%時，啟動循環(huán)泵，同時手動打開回水不合格排放閥，使注射用水一直排放，排至停止循環(huán)液位，之后再次手動排空，依次重復(fù)2次，回水管路及儲罐的消毒注射用水基本被置換完畢，消毒程序結(jié)束[2]。

2過熱水消毒與純蒸汽消毒相比，有如下優(yōu)點：

在消毒的過程中，不需要考慮最低點冷凝水的排放問題，低點也無須安裝疏水器，而純蒸汽消毒過程中若是無法達到消毒溫度會降低消毒效果;還可能因冷凝水排放不及時而引起消毒死角;

采用注射用水儲罐本身儲存和系統(tǒng)循環(huán)的80℃的注射用水，并利用回水管路雙管板換熱器進行升溫，操作過程容易控制又節(jié)省能耗[3]。

3過熱水消毒的注意事項

對注射用水分配系統(tǒng)進行過熱水消毒前，首先要檢查工業(yè)蒸汽和冷卻水的壓力是否正常;其次要關(guān)閉回水管路上過程儀表的進水隔膜閥（比如TOC、pH），防止消毒時循環(huán)注射用水會越來越少，而且高溫可能會燒壞儀表和電極;還需注意氣蝕現(xiàn)象的發(fā)生?！皻馕g現(xiàn)象”是注射用水分配系統(tǒng)消毒時循環(huán)泵經(jīng)常發(fā)生的一種現(xiàn)象，它的主要特點是泵腔內(nèi)的葉輪發(fā)生空轉(zhuǎn)并伴有巨大的響聲。某注射用水分配系統(tǒng)做消毒測試時，由于冷卻水供水壓力的升高，就發(fā)生了氣蝕現(xiàn)象。在消毒程序進入冷卻階段時，循環(huán)泵有巨大的“嗡嗡”聲發(fā)出，而且循環(huán)泵還產(chǎn)生了振動，此時供水管路上的壓力表發(fā)生了持續(xù)性的巨大的波動，立刻終止了消毒程序。分析其原因是當冷卻水壓力突然變大時，冷卻水在相同的時間內(nèi)進入換熱器的量變多了，就會導(dǎo)致?lián)Q熱器后溫度降得太快，而注射用水儲罐罐內(nèi)溫度本身就很高，通過換熱器冷卻后回到儲罐的循環(huán)注射用水溫度太低，導(dǎo)致循環(huán)泵進口處為汽水混合物，就形成了“氣蝕現(xiàn)象”。汽水混合時，在泵腔內(nèi)會產(chǎn)生強烈的水擊作用，以很高的頻率沖擊金屬表面，在一定時間后，可使其表面出現(xiàn)斑痕及裂縫，甚至呈海綿狀逐步脫落。所以我們可以采用一些措施來預(yù)防氣蝕現(xiàn)象的發(fā)生，比如：在泵軸前端安裝誘導(dǎo)輪、降低泵的安裝高度、保證泵進口端足夠的壓力、避免管路中溫度增高等[4]。

4過熱水消毒的應(yīng)用

高溫可以使微生物致死，溫度和微生物的死亡率成正比，溫度越高則微生物的死亡率越高。而在同等的溫度下，對微生物的加熱時間越長，它的殘存率就越低。所以，過熱水消毒在121℃以上，保溫循環(huán)60min，基本可以保證殺死所有的微生物。另外，酶是催化有機體生命活動的主要物質(zhì)，當溫度的升高足夠達到破壞酶的程度時，酶就失去了活性，細菌也就不會再生長了。

注射用水分配系統(tǒng)消毒最主要的部件是安裝在回水管路上的換熱器及其加熱/冷卻調(diào)節(jié)裝置。雙管板換熱器有較高的可靠性和穩(wěn)定性，圖2為雙管板換熱器剖面示意圖，A板和B板是2塊不銹鋼圓板，無縫不銹鋼管與B板脹管密封，與A板焊接。當用工業(yè)蒸汽作為加熱介質(zhì)給循環(huán)注射用水升溫時，注射用水走管程，工業(yè)蒸汽走殼程。萬一中心管和B板間密封處發(fā)生滲漏，則工業(yè)蒸汽會由此處噴出，不可能污染到中心管內(nèi)的注射用水;如果是中心管和A板間的密封處發(fā)生泄漏，則注射用水會從此處滲出，也不可能和工業(yè)蒸汽混合的。而當用冷卻水作為降溫介質(zhì)給循環(huán)注射用水降溫時，注射用水走管程，冷卻水走殼程，兩種介質(zhì)也不會發(fā)生混合。所以雙管板換熱器能最大限度地降低交叉污染的風險，便于及時發(fā)現(xiàn)泄漏隱患，能更好地保證過熱水消毒的順利完成[5]。

隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實施以及制藥公用工程技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，國家和相關(guān)制藥企業(yè)對注射用水的水質(zhì)問題越來越重視。因為注射用水本身就是一種產(chǎn)品，注射用水的水質(zhì)直接決定了無菌原料藥精制、無菌藥品配制的安全，也給直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終沖洗提供了穩(wěn)定的前提。所以保證注射用水的水質(zhì)是重中之重，其分配系統(tǒng)的消毒方式對系統(tǒng)水質(zhì)也會產(chǎn)生重要的影響，而在制藥行業(yè)中過熱水消毒已經(jīng)是一種比較成熟的消毒方法，所以過熱水消毒法會在制藥用水系統(tǒng)中得到更加廣泛地應(yīng)用。

參考文獻

[1] 梁毅.GMP教程[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：56.

[2] Lillie D. Shockney. Good Manufacturing Practice[J]. encyclopedia of food microbiology，2014，32（2）：961-972.[3] 國家藥典編委會.中華人民共和國藥典（2015版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：63.

[4] 李名流.制藥用水系統(tǒng)的消毒與滅菌方法[J].機電信息，2013 （14）：11-14.

[5] 馮慶，黃浩.制藥用水儲存及分配系統(tǒng)設(shè)計[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2010 （1）：16-25.

作者簡介

王劍（1990-），男，甘肅蘭州人;畢業(yè)院校：蘭州理工大學(xué)技術(shù)工程學(xué)院，專業(yè)：給水排水工程，學(xué)歷：工學(xué)學(xué)士，職稱：助理工程師，現(xiàn)就職單位：蘭州生物制品研究所有限責任公司運行保障部，研究方向：工藝制水設(shè)備的日常維護保養(yǎng)、維修以及相關(guān)維護保養(yǎng)文件的起草和修訂。