陳 琪，張 聲，陶 璇，陳余朋，陳 虹

嗜酸性實(shí)性囊性腎細(xì)胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma, ESC RCC)是近幾年新發(fā)現(xiàn)的一種特殊分類的惰性腎腫瘤[1]，具有獨(dú)特的臨床、形態(tài)學(xué)、細(xì)胞學(xué)和免疫表型特征，是一種罕見的腎腫瘤。本文回顧性分析6例ESC RCC的臨床病理學(xué)特征并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2009年～2018年診治的所有腎腫瘤病例，以Trpkov等[1]的研究結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)篩選出6例符合條件的病例，對患者的臨床資料、病理切片進(jìn)行回顧性觀察及分析。所有臨床信息和影像學(xué)資料來自患者的病歷檔案，隨訪資料來自臨床醫(yī)師或通過電話隨訪獲得。

1.2 方法所有病例均行HE和免疫組化EnVision法染色。所用抗體包括：CK7、CK20、PAX-8、EMA、CD10、CD117、CK(AE1/AE3)、CK8/18、AMACR、CAIX、HMB-45、Melan-A、TFE-3、CAM5.2、CK(34βE12)、CEA、S-100以及Ki-67，抗體和試劑盒均購自福州邁新公司，免疫組化均在同一實(shí)驗(yàn)室完成。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征6例中男性5例、女性1例，年齡17～61歲，中位年齡48歲，均為健康體檢中影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)。6例患者均無結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis, TSC)病史，無TSC相關(guān)臨床表現(xiàn)(血管平滑肌瘤、皮膚病理改變和癲癇發(fā)作)，臨床分期均為T1N0M0期。6例患者均行手術(shù)治療，術(shù)后均未進(jìn)行化療。隨訪時(shí)間4～97個(gè)月，均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2.2 病理檢查眼觀：腫瘤均為單發(fā)，大體呈棕黃色或棕褐色，表面凹凸不平，切面灰紅色，質(zhì)軟，界清，無完整被膜，5例可見明顯的囊性結(jié)構(gòu)與實(shí)性結(jié)構(gòu)交錯(cuò)生長，1例為實(shí)性結(jié)構(gòu)，腫瘤最大徑3.0～5.6 cm。鏡檢：腫瘤組織與周圍正常腎組織分界較清，無完整包膜。低倍鏡下5例見嗜酸性腫瘤細(xì)胞組成大小不等的囊腔與實(shí)性區(qū)交錯(cuò)生長，囊腔大小不等，部分囊內(nèi)含淡紅色囊液。6例腫瘤實(shí)性結(jié)構(gòu)中均可見微囊結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)見淡紅染的囊液。實(shí)性區(qū)域腫瘤細(xì)胞排列不規(guī)則，可見腫瘤細(xì)胞呈巢狀、腺泡狀、島狀排列或腺管樣排列(圖1)。高倍鏡下腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)含有豐富的纖細(xì)或粗糙顆粒狀的點(diǎn)彩狀斑點(diǎn)(圖2)。4例囊腔被覆上皮為“鞋釘”樣細(xì)胞(圖3)。其中1例腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見致密均質(zhì)紅染或紫紅色的類似包涵體樣的圓形結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，部分細(xì)胞核仁明顯，可見多核瘤巨細(xì)胞(圖4)，未見核分裂象。4例腫瘤間質(zhì)中見散在砂粒體樣鈣化。3例間質(zhì)見散在的泡沫樣組織細(xì)胞，局灶淋巴單核細(xì)胞浸潤。

2.3 免疫表型6例PAX-8、AMACR、SDHB均陽性，5例CK20(圖5)、CK8/18、vimentin陽性，3例CD10、CK、HMB-45陽性，1例CD117、EMA、Melan-A及TFE-3局灶陽性；6例CAⅨ、CK7(圖6)均陰性。

3 討論

ESC RCC是近些年新發(fā)現(xiàn)的一種獨(dú)立的腎腫瘤類型，本文對文獻(xiàn)報(bào)道的64例ESC RCC[1-8]和本文報(bào)道的6例ESC RCC的臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分析(表1)。

3.1 臨床特征ESC RCC屬于散發(fā)性腫瘤，文獻(xiàn)報(bào)道檢出率僅為0.8%(2 000例中發(fā)現(xiàn)16例)[2]。本組結(jié)果接近0.54%(1 113例中發(fā)現(xiàn)6例)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。6例均無TSC相關(guān)臨床表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道ESC RCC好發(fā)于女性患者，發(fā)病年齡多在40～50歲，但本組有5例發(fā)生于男性，1例患者17歲，Li等[3]報(bào)道有3例發(fā)生于青少年，說明疾病譜系較廣，不僅僅局限于成年女性。

3.2 病理特征根據(jù)腫瘤形態(tài)將其分為囊性和實(shí)性兩種。(1)囊性：腫瘤囊性區(qū)與實(shí)性區(qū)交錯(cuò)生長，實(shí)性區(qū)常見大小不等的含嗜酸性囊液的微囊。囊性區(qū)為大小不等的囊腔，囊壁被覆細(xì)胞多見鞋釘樣凸起。(2)實(shí)性區(qū)：腫瘤細(xì)胞呈片狀或團(tuán)塊狀排列，部分呈腺管狀或島狀。腫瘤界線較清，切面棕黃色，出血、壞死少見，無肉瘤樣變和橫紋肌樣分化，腫瘤細(xì)胞含豐富的纖細(xì)或粗糙顆粒狀的胞質(zhì)點(diǎn)彩斑，其中細(xì)胞質(zhì)點(diǎn)彩斑多嗜堿性，代表細(xì)胞質(zhì)內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集[1]，細(xì)胞核圓形或卵圓形，核分裂象少見，WHO/ISUP核級在G1～G3。間質(zhì)可見泡沫樣組織細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤。本組6例瘤細(xì)胞組織學(xué)特征與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

3.3 免疫表型文獻(xiàn)報(bào)道ESC RCC腫瘤細(xì)胞CK20陽性，CK7、CD117陰性。本組5例免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道一致，有1例CK20陰性，但其組織形態(tài)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

①②③④⑤⑥

表1 文獻(xiàn)報(bào)道ESC RCC的臨床病理特征及預(yù)后信息

3.4 分子病理ESC RCC最初發(fā)現(xiàn)于TSC患者，腫瘤的發(fā)生被認(rèn)為與TCS1/TSC2基因胚系突變相關(guān)[8]。Parilla等[5]對2例ESC RCC患者進(jìn)行NGS測序，Rohit等[6]也發(fā)現(xiàn)散發(fā)性ESC RCC發(fā)生TCS1/TSC2基因突變(6/7)，同時(shí)證實(shí)了TCS1/TSC2基因突變導(dǎo)致mTOR通路活化，因此TCS1/TSC2基因突變可能是腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制[5]。Palsgrove等[9]證明在兒童ESC RCC(8/9例)和成人ESC RCC(6/6例)中存在TSC1/TSC2基因突變。

3.5 診斷及鑒別診斷根據(jù)WHO(2016)腎臟腫瘤分類及2013年ISUP溫哥華腎腫瘤分類[10-12]，本病形態(tài)學(xué)上與以下幾種腫瘤相似，需鑒別。(1)嗜酸細(xì)胞腺瘤：大體檢查腫瘤中心有不規(guī)則的小瘢痕，腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，可有微囊形成。常有CD117陽性和CK20陰性。(2)嫌色細(xì)胞癌嗜酸細(xì)胞亞型：腫瘤細(xì)胞核周常有空暈，核型不規(guī)則，多有皺褶、核溝及雙核。Hale膠體鐵染色陽性以及免疫組化標(biāo)記CD117、CK7陽性，CK20、CD10陰性，可資鑒別。(3)透明細(xì)胞癌嗜酸細(xì)胞亞型：后者多伴有出血囊性變，腫瘤間質(zhì)有特征性的薄壁血管網(wǎng)狀間隔，間質(zhì)偶見淋巴單核細(xì)胞浸潤。透明細(xì)胞免疫組化標(biāo)記CAⅨ陽性和CK20陰性，可資鑒別。(4)乳頭狀腎細(xì)胞癌嗜酸細(xì)胞亞型：后者常見含有纖維血管軸心的乳頭結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)嗜酸，無顆粒狀結(jié)構(gòu)，核級較高，間質(zhì)除泡沫樣細(xì)胞外，常有出血、壞死等繼發(fā)性改變，免疫組化標(biāo)記CK7陽性、CK20陰性，有助于鑒別。(5)上皮樣血管平滑肌脂肪瘤：后者為實(shí)性腫瘤，多形性上皮樣細(xì)胞內(nèi)有豐富的顆粒狀胞質(zhì)，呈巢狀或片狀排列，腫瘤細(xì)胞在血管周圍呈套袖樣分布，泡狀核，核仁明顯，可見多核細(xì)胞和大的神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞。免疫組化標(biāo)記HMB-45、Melan-A陽性，CK、CK7、CK20陰性。(6)MiT家族易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌：最具特征的是由透明細(xì)胞構(gòu)成的乳頭狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)少，常伴有由嗜酸性顆粒狀的胞質(zhì)。FISH檢測TFE3和TFEB基因重排。(7)獲得性囊性腎病相關(guān)性腎細(xì)胞癌：后者的臨床病史是鑒別要點(diǎn)，腫瘤所在腎臟具有多囊性外觀(囊腔至少大于3個(gè))，多灶和雙側(cè)病變常見，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，嗜酸，核大而圓或輕度不規(guī)則，核仁明顯，間質(zhì)可見草酸鹽結(jié)晶沉積，偏振光顯微鏡下多彩狀。(8)SDH-缺陷型腎細(xì)胞癌：罕見，主要發(fā)生于年輕人，女性多見，患者往往存在SDH相關(guān)基因的胚系突變(SDHB突變最常見)，導(dǎo)致線粒體復(fù)合物Ⅱ功能缺陷而致癌。腫瘤細(xì)胞質(zhì)豐富，輕度嗜酸而不均勻，核膜規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩(類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)。免疫組化標(biāo)記SDHB陰性可以輔助診斷。

3.6 治療及預(yù)后目前為止64例散發(fā)性ESC RCC中2例發(fā)生腎外轉(zhuǎn)移，其中1例發(fā)生了廣泛性的溶骨性轉(zhuǎn)移，1例發(fā)生了肝臟和肺轉(zhuǎn)移[3-4]，說明該腫瘤具有一定的侵襲性。TSC1/TSC2基因突變，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的mTOR信號通路過度活化，腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長,使得腫瘤具有一定的侵襲性。使用mTOR抑制劑治療ESC RCC肝轉(zhuǎn)移的患者，其生存率可大大提升[9,13]。

總之，ESC RCC是一種新發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特分類的腎細(xì)胞癌亞型。根據(jù)胞質(zhì)內(nèi)嗜堿性顆粒狀彩斑的典型形態(tài)學(xué)特征和免疫組化標(biāo)記CK20陽性可以診斷。治療一般采用根治性腎切除術(shù)，預(yù)后較好。