劉 斌，張 婕，何少華，董 肖，曹 輝，楊德錢(qián)

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)本碩連讀生，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶 墊江 408300）

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）有著全身性、彌漫性的特征［1-2］。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)，分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊（易損斑塊）［3-4］。而位置表淺的頸動(dòng)脈，可反應(yīng)全身動(dòng)脈粥樣硬化程度。頸動(dòng)脈易損斑塊作為心腦血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素之一，對(duì)心腦血管事件有著很好的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值［5-7］。研究發(fā)現(xiàn)［8-9］，有高達(dá)80%的腦卒中事件為血栓源性，而栓子主要來(lái)源于頸動(dòng)脈易損斑塊的破裂脫落，并且頸動(dòng)脈易損斑塊的不穩(wěn)定性，可進(jìn)一步使血清炎性指標(biāo)及血脂指標(biāo)惡化［10-11］。本研究用化痰祛瘀湯治療頸動(dòng)脈易損斑塊痰瘀互結(jié)證療效較好，報(bào)道如下。

1 臨床資料

共80例，均為2018年8月至2019年7月我院收治的頸動(dòng)脈易損斑塊患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各40例。兩組性別、年齡、疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、高血脂及冠心?。┑然€資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較 例

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《曼海姆的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及斑塊的共識(shí)（2004-2006-2011）》［12］。彩色超聲檢查：頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）≥1.0mm為頸動(dòng)脈粥樣硬化；局部形成管腔內(nèi)突起大于等于1.5mm為頸動(dòng)脈斑塊形成。根據(jù)斑塊的回聲、形態(tài)，將斑塊分為：①扁平斑：彩超提示局部輕微增厚、隆起，表面光滑，呈均勻的低回聲；②硬斑：彩超提示斑塊為強(qiáng)回聲，部分可伴有聲影；③軟斑：彩超提示斑塊突出于管腔，形狀多不規(guī)則，呈低回聲；④混合斑：彩超提示斑塊內(nèi)多個(gè)低、強(qiáng)回聲混雜；⑤潰瘍型斑塊：彩超下表現(xiàn)為斑塊基底較寬，突出于管腔，界限清晰，2個(gè)不同的切面以上，可看到斑塊表面不規(guī)則或破潰。軟斑、混合斑、潰瘍型斑塊屬于易損斑塊［13］。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［14］制定。主癥為眩暈，沉重昏脹，頭痛、痛有定處。次癥為胸脘脹滿，耳鳴，不寐健忘，思維遲鈍，肢體麻木或疼痛，咳黏稠痰。舌暗紅，舌邊有瘀點(diǎn)、瘀斑，舌苔白膩，脈弦滑或澀。具有1項(xiàng)主癥，次癥具有2項(xiàng)且舌脈象支持，可診斷為痰瘀互結(jié)證。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～75歲；②符合西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；③前2周內(nèi)未服用任何降脂藥物或影響血脂代謝藥物；④簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①頸動(dòng)脈重度狹窄，狹窄程度大于等于70%，需要進(jìn)行手術(shù)治療；②近6個(gè)月發(fā)生過(guò)中風(fēng)或心肌梗死，或伴有明顯后遺癥，難以配合治療；③合并有難以控制的高血壓、糖尿病，家族性高膽固醇血癥；④哺乳期、妊娠或正準(zhǔn)備懷孕的婦女；⑤合并肝、腎、消化、風(fēng)濕、呼吸、血液、感染等系統(tǒng)性疾病；⑥近1年參加其他臨床試驗(yàn)。

2 治療方法

對(duì)照組：給予瑞舒伐他汀鈣片（可定，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20120006）10mg，口服，每晚1次。

觀察組：給予化痰祛瘀湯。藥用瓜蔞仁20g，法半夏8g，枳實(shí)12g，桃仁15g，紅花12g，生地黃15g，赤芍15g，當(dāng)歸20g，川芎15g，丹參30g，地龍12g，三七20g，全蝎12g；由我院煎藥室統(tǒng)一煎制，每劑煎3袋，每袋200mL，早中晚各1袋溫服。

兩組均4周為一療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)

頸動(dòng)脈斑塊檢測(cè)：取仰臥位，并用墊枕抬高雙肩，頭后仰、偏向?qū)?cè)，充分放松、暴露受檢部位，由同一醫(yī)師用飛利浦IU22型多普勒彩色超聲診斷儀進(jìn)行頸動(dòng)脈彩超檢查，探頭頻率為7～10 MHz，自鎖骨上窩向頭部，依次檢查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈及頸動(dòng)脈分叉處。IMT值則為頸動(dòng)脈分叉處、近心端1cm處和遠(yuǎn)心端1cm處IMT的均值。記錄雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處以下4cm，頸內(nèi)、外動(dòng)脈2cm范圍內(nèi)斑塊總數(shù)，并記錄其數(shù)量、位置、大小、表面形態(tài)、內(nèi)部同聲。并對(duì)檢測(cè)的斑塊按Crouse斑塊積分法（不考慮各個(gè)頸動(dòng)脈斑塊的長(zhǎng)度，而將兩側(cè)頸動(dòng)脈各個(gè)孤立斑塊的最大厚度相加之和，即為其斑塊總積分）計(jì)算雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊積分。同時(shí)，測(cè)量頸總動(dòng)脈收縮期峰流速（PSV）、舒張期峰流速（EDV）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）。治療前、后各檢測(cè)1次。

血脂檢測(cè)：取空腹血樣本，由本院檢驗(yàn)科檢測(cè)。包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），治療前、后各檢測(cè)1次。

血清炎癥指標(biāo)：取空腹血樣本，由本院檢驗(yàn)科檢測(cè)。包括血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），治療前、后各檢測(cè)1次。

安全性評(píng)價(jià)：治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，檢測(cè)治療前、后三大常規(guī)（血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)）、血糖、肝、腎功能。

中醫(yī)療效積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［14］，主證根據(jù)其嚴(yán)重程度從無(wú)、輕、中、重，分別記0，2，4，6分；次證則記0，1，2，3分。治療前、后各評(píng)估1次。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示、用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示、用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：中醫(yī)證候明顯改善，療效指數(shù)大于等于70%。有效：中醫(yī)證候有所好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)30%～70%。無(wú)效：中醫(yī)證候無(wú)明顯改善，甚至加重，療效指數(shù)小于30%。

5 治療結(jié)果

兩組治療前后頸動(dòng)脈彩色超聲檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后頸動(dòng)脈彩色超聲檢測(cè)結(jié)果 （±s）

表2 兩組治療前后頸動(dòng)脈彩色超聲檢測(cè)結(jié)果 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 時(shí)間 IMT值（mm） Crouse積分（分） 斑塊總數(shù)（個(gè)） 易損斑塊數(shù)（個(gè)） PSV（cm/s） EDV（cm/s） PI RI對(duì)照組（40例）治療前 1.71±0.25 3.54±0.62 4.04±0.72 1.72±0.42 76.58±21.21 20.18±6.57 1.08±0.11 0.85±0.06治療后 1.70±0.31 3.52±0.65 4.12±0.69 1.51±0.37* 85.87±19.21*23.79±6.21* 1.15±0.16* 0.82±0.07*觀察組（40例）治療前 1.73±0.23 3.60±0.59 4.09±0.67 1.76±0.46 75.79±22.23 20.04±6.69 1.07±0.13 0.86±0.07治療后 1.71±0.33 3.53±0.62 4.08±0.70 1.49±0.35* 94.57±18.45*△ 27.23±6.35*△ 1.21±0.10*△ 0.79±0.06*△

兩組治療前后血脂指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 （mmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 （mmol/L，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 時(shí)間 LDL-C HDL-C TC TG對(duì)照組（40例）治療前 4.28±0.59 0.81±0.40 6.09±0.87 2.39±0.45治療后 2.98±0.38*△ 1.35±0.29*△ 4.21±1.08*△ 2.15±0.29*△治療前 4.23±0.61 0.78±0.41 6.12±0.78 2.42±0.34治療后 2.68±0.53* 1.19±0.20* 3.69±0.93* 1.98±0.44*觀察組（40例）

兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較 （±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.01。

組別 時(shí)間 hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）對(duì)照組（40例）治療前 15.89±2.93 21.28±2.98 30.89±5.06治療后 13.57±1.89* 16.54±3.17* 25.56±4.21*觀察組（40例）治療前 15.57±3.07 21.56±3.05 31.22±5.66治療后 10.74±2.21*△ 13.63±2.81*△ 20.99±4.32*△

兩組中醫(yī)療效比較見(jiàn)表5。

表5 兩組中醫(yī)療效比較 例（%）

兩組安全性評(píng)價(jià)。兩組無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

6 討 論

頸動(dòng)脈易損斑塊被定義為具有不穩(wěn)定性、血栓形成傾向，可能快速進(jìn)展為責(zé)任斑塊，并引起臨床事件的粥樣病變［15］。頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性受多種內(nèi)在因素和外在因素的共同影響，包括血管內(nèi)皮損傷，各種高危因素 （ 高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、遺傳因素、慢性炎癥、應(yīng)激等）均能或多或少的刺激、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)膜失去其光滑性及完整性，導(dǎo)致粥樣斑塊纖維帽變薄，使之容易破裂，可誘發(fā)血栓形成、體積變大，并損壞內(nèi)皮分泌功能，從而抑制內(nèi)皮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。大量的炎癥細(xì)胞激活（包括單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)等）和炎癥因子分泌（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MCP-1等）是破壞斑塊纖維組織完整性、擴(kuò)大脂質(zhì)核心、誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解是關(guān)鍵因素［16］。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是致AS最重要的因子，是LDL 經(jīng)致氧化因子作用后形成的；可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞的功能和完整性遭到破壞，加速粥樣斑塊的形成；還具有著免疫原性，能激活多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞壞死，使壞死核心進(jìn)一步擴(kuò)大，進(jìn)而增加粥樣斑塊的易損性。頸部動(dòng)脈血流低切應(yīng)力是導(dǎo)致頸動(dòng)脈易損斑塊形成的關(guān)鍵因素。在粥樣斑塊形成早期，血流低切應(yīng)力可使血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收ox-LDL增加，炎癥細(xì)胞大量聚集，進(jìn)而增加粥樣斑塊的易損性。隨著粥樣斑塊擴(kuò)大，并逐漸向血管內(nèi)腔擴(kuò)張，在狹窄處近心端則形成了高切應(yīng)力，導(dǎo)致纖維膜變薄和斑塊破裂。

眾多中醫(yī)學(xué)者根據(jù)頸動(dòng)脈易損斑塊所出現(xiàn)的癥狀，如暈厥、眩暈、頭痛、肢體麻木等，將其歸屬為中醫(yī)“眩暈”“中風(fēng)”“厥證”“癡呆”等范疇［17］。也有學(xué)者根據(jù)《醫(yī)學(xué)入門(mén)》中“皮、脈、肌、筋、骨五痹”之說(shuō)，考究中醫(yī)經(jīng)典，如《素問(wèn)》記載：“痹……在于脈則血凝而不流”、“痹或……其不痛不仁者，病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通”，說(shuō)明了“脈”有“痹病”，為脈道不通、而脈中氣血不暢，故而將本病歸于“脈痹”范疇［18］。本病病位在“脈”，病因與年老久病、飲食不節(jié)、情志過(guò)極等多種因素相關(guān)。為本虛標(biāo)實(shí)之證。腎元虧虛、脾虛失運(yùn)，氣血津液運(yùn)行失常，導(dǎo)致痰濕、瘀血內(nèi)生，附于血脈而致血液通行不暢。痰、瘀為核心病機(jī)。治當(dāng)以化痰去濁、活血化瘀為主。化痰祛瘀湯由瓜蔞薤白半夏湯合桃紅四物湯加減而成。方中瓜蔞、枳實(shí)、半夏祛痰散結(jié)、行氣消痞，桃仁、紅花、丹參、三七活血化瘀，赤芍清熱涼血、當(dāng)歸補(bǔ)血活血、生地養(yǎng)陰生津，地龍、全蝎以搜風(fēng)疏經(jīng)通絡(luò)?！吧浦翁嫡?，不治痰而治氣”、“氣為血帥”，而川芎自有“血中之氣藥”之稱(chēng)，性溫辛散，偏走竄，走而不守，活血、行氣、祛風(fēng)，另可載藥上行，直達(dá)病位。諸藥合用，痰瘀并治，化痰瘀祛。藥理研究發(fā)現(xiàn)［19］，瓜蔞薤白半夏湯可調(diào)節(jié)血脂、改善血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，還具有著擴(kuò)張外周血管的作用。桃紅四物湯［20］不僅具有抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)指標(biāo)等作用，還可抗氧化、抗缺氧、抗衰老、降血脂、增強(qiáng)免疫力。丹參酮［21］可以改善循環(huán)，提高循環(huán)血流量，促進(jìn)紅細(xì)胞的再生、明顯縮短創(chuàng)傷的愈合周期。枳實(shí)中多種成分均有著不同的藥理作用，如保護(hù)血管內(nèi)皮、抗血管炎癥反應(yīng)、促進(jìn)脂質(zhì)代謝等。三七提取物三七三醇皂苷可改善腦梗塞、腦缺血功能障礙，恢復(fù)缺血性腦代謝異常，抗血小板聚集，防止血栓形成，改善微循環(huán)，降低全血黏度，增加頸動(dòng)脈血流量等多種作用［22］。地龍中可提取多種抗凝血活性物質(zhì)，可阻礙內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的凝血進(jìn)程，達(dá)到抗凝、抗血栓的作用［23］。全蝎純化液具有明顯抑制血栓形成的作用［24］。

研究結(jié)果顯示，兩組治療后易損斑塊數(shù)量較治療前較少，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明近8周的中西醫(yī)治療均未達(dá)到縮小、逆轉(zhuǎn)斑塊形成的療程，但能穩(wěn)定斑塊，減少不穩(wěn)定斑塊數(shù)量。兩組治療后PSV、EDV、PI較治療前均有升高，RI較治療前下降，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明化痰祛瘀湯可改善頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，穩(wěn)定斑塊。HDL-C降低、LDL-C升高，會(huì)觸發(fā)動(dòng)脈管壁的炎癥反應(yīng)，從而促使動(dòng)脈管壁粥樣斑塊形成、增加斑塊不穩(wěn)定性。研究結(jié)果顯示，兩組治療后HDL-C較治療前升高，TG、TC、LDL-C均較前降低，說(shuō)明化痰祛瘀湯與瑞舒伐他汀均能改善血脂代謝，從而穩(wěn)定斑塊。hs-CRP［25］是反應(yīng)易損斑塊炎癥的一個(gè)敏感及直接的重要指標(biāo)，也是評(píng)估斑塊穩(wěn)定性的一個(gè)重要客觀指標(biāo)。本組資料顯示治療后觀察組血清 hs-CRP，IL-6，TNF-α水平低于對(duì)照組，提示化痰祛瘀湯可降低炎癥因子水平，起到穩(wěn)定易損斑塊作用。治療后觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，且兩組均未出現(xiàn)不良事件，說(shuō)明化痰祛瘀湯可顯著改善臨床癥狀。

綜上所述，化痰祛瘀湯治療頸動(dòng)脈易損斑塊痰瘀互結(jié)證可有效減輕臨床癥狀，一定程度上改善血脂指標(biāo)，降低血液炎性因子，改善頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，起到穩(wěn)定斑塊的作用。