楊廣娥 楊 斌 何遠(yuǎn)知 趙忠禮 楊 陽 林 麗

1 病例資料

患兒，男性，2個(gè)月9天，因“反復(fù)抽搐3天、發(fā)熱2天”首次入我院神經(jīng)內(nèi)科就診，后因反復(fù)抽搐，肺部感染在我科治療?；純合礕2P2，母孕期體健，36+5周早產(chǎn)，自然分娩，出生體質(zhì)量2 950 g，Apgar評(píng)分10分，人工喂養(yǎng)，奶量可，哭鬧正常，出生1周內(nèi)因新生兒黃疸入住新生兒科，照光治療后好轉(zhuǎn)出院，住院期間心臟彩超示房間隔缺損，頭顱CT示存在顱內(nèi)出血(已吸收)。按時(shí)接種疫苗，1個(gè)月齡疫苗接種后開始出現(xiàn)異常哭鬧。父母非近親，父體健，母幼時(shí)雙側(cè)肘、髖關(guān)節(jié)“軟骨膜瘤”，18歲后腫瘤停止生長，手術(shù)治療后運(yùn)動(dòng)功能稍差。胞兄，G1P1，36+4周早產(chǎn)，自然分娩，出生體質(zhì)量 2 700 g，新生兒期因黃疸、重癥肺炎當(dāng)?shù)刈≡褐委?，心臟彩超示房間隔缺損，頭顱CT示顱內(nèi)出血，治療后一直存在吃奶差，反應(yīng)差，3個(gè)月齡死亡，未確診?；純和庾娓改讣熬司司w健。

體重量 5 kg，身長 57 cm，頭圍 38 cm，神志清，反應(yīng)差，追聲追光不明顯，前囟平軟，眼球活動(dòng)及雙瞳孔光反應(yīng)正常，后枕部平坦，皮膚白皙、松弛，毛發(fā)稀疏、卷曲，頸部及四肢肌張力低，肺部呼吸音粗，心腹檢查無特殊。最后1次住院(4個(gè)月25天齡)部分體貌特征：精神反應(yīng)差，皮膚松弛白皙，頭發(fā)如鋼絲狀、卷曲、稀疏，頭顱枕部扁平，頸部肌張力低，輕度漏斗胸，腹壁皮膚皺褶明顯，臍部及腹股溝未見腫物膨出，母親雙肘關(guān)節(jié)見術(shù)后瘢痕。血常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)，凝血功能，肌酶譜，血氨大致正常。TORCH抗體陰性，免疫組合，血、尿遺傳代謝病篩查，腦脊液常規(guī)生化大致正常。血清銅生化：血清銅1.94 μmol/L (正常值：10.5～29.9 μmol/L)，銅氧化酶0.024OD (正常值：>0.2 OD)，銅藍(lán)蛋白41.9 mg/L(正常值：200～420 mg/L)，均顯著低于正常值。頭顱CT、心電圖、心臟彩超、泌尿系B超均正常。胸片雙肺紋理增多模糊。腦電圖：睡眠期雙側(cè)前中顳區(qū)棘波散發(fā)(2個(gè)月齡)，左側(cè)額區(qū)慢波、尖形慢波發(fā)放(4個(gè)月齡)。頭顱MR檢查見圖1。

患兒ATP7A基因存在c.3111+1G>C半合子剪切變異(NM_000052.5)，變異遺傳自母親，該變異在正常群體變異數(shù)據(jù)庫(dpSNP、1000Genomes、ExAC、ESP6500)中均未被收錄，符合致病性變異。

患兒反復(fù)抽搐，肺部感染，喂養(yǎng)困難，于8個(gè)月14天齡死亡。

圖1 頭顱MR

2 討論

Menkes病(Menkes disease,MD)是ATP7A基因變異導(dǎo)致銅吸收轉(zhuǎn)運(yùn)障礙引起的多系統(tǒng)受累X連鎖隱性遺傳疾病。臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性神經(jīng)變性和結(jié)締組織發(fā)育異常，包括肌張力低、癲癇發(fā)作、智力缺陷、臟器發(fā)育異常和特殊體表特征等。母孕期及分娩常無特殊 ，早期診斷困難，部分患兒存活期不能確診。

ATP7A基因位于染色體Xq21.1，包含23個(gè)外顯子，編碼由1 500個(gè)氨基酸組成的ATP7A酶蛋白，該蛋白是銅離子進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的離子泵。人體多種酶需要銅作為輔基，故ATP7A功能障礙的影響是多系統(tǒng)的。MD患兒的皮膚毛發(fā)低色素與酪氨酸酶不足有關(guān)[1]。銅依賴的賴氨酰氧化酶缺乏，影響結(jié)蹄組織的形成、成熟和穩(wěn)定，動(dòng)脈系統(tǒng)因?yàn)閺椥岳w維結(jié)構(gòu)的變化，出現(xiàn)裂紋、破裂，或曲折[2]。MD患兒除了顱內(nèi)血管畸形外，頸內(nèi)靜脈擴(kuò)張，肱或髂動(dòng)脈瘤等亦有報(bào)道[3]。Weng等[4]報(bào)道1例MD患兒，1歲2個(gè)月時(shí)反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性回腸漿膜下血腫導(dǎo)致的腸梗阻。本例患兒存在新生兒自發(fā)性顱內(nèi)出血，為血管畸形所致。體表特征是MD的重要診斷提示[5]，本患兒2個(gè)月9天齡首診時(shí)皮膚白皙，頭發(fā)稀少、輕度卷曲，5個(gè)月齡時(shí)頭發(fā)稀疏蜷曲質(zhì)硬如鋼絲。肺炎是MD患兒病情加重的常見原因或可致死，Grange等[6]報(bào)道1例14個(gè)月齡患兒，尸檢發(fā)現(xiàn)肺部廣泛性肺氣腫伴肺大泡，同時(shí)存在肺血管發(fā)育異常。與MD相關(guān)的異常還包括漏斗胸、雞胸，顱骨沃姆氏骨，骨質(zhì)減少，長骨干骺端的骨刺形成，長骨骨折或骨膜增生等[7]。本例患兒反復(fù)重癥肺炎，不除外肺泡結(jié)構(gòu)或肺血管發(fā)育畸形可能，因生存期短，骨骼異常不明顯。

Prasad 等[8]報(bào)道ATP7A功能保留0%～15%，臨床表現(xiàn)為MD；保留30%時(shí)，表現(xiàn)為枕骨角綜合征；保留60%～70%時(shí)，表現(xiàn)為遲發(fā)型遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。本報(bào)道患兒基因檢測(cè)結(jié)果為ATP7A基因c.3111+1G>C半合子變異，屬于經(jīng)典剪切位點(diǎn)變異，ATP7A功能保留低，故病情重。

靜脈應(yīng)用組胺銅治療是MD治療的主要方案，國內(nèi)目前沒有該藥，僅限于對(duì)癥治療。MD患兒死因包括神經(jīng)系統(tǒng)的退化、喂養(yǎng)困難和呼吸系統(tǒng)感染等。

ATP7A基因c.3111+1G>C半合子變異，為MD基因研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的重要變異位點(diǎn)，豐富了ATP7A基因的致病變異譜。本例患兒臨床表現(xiàn)，有助臨床了解MD基因變異類型與臨床癥狀相關(guān)性，提醒臨床工作者重視新生兒期自發(fā)性顱內(nèi)出血、體表特征等，必要時(shí)完善顱內(nèi)血管檢查、血清銅及銅氧化酶檢測(cè)和相關(guān)基因篩查等，爭取早日診斷。