陳 涯 王艷萍 張 亮 俞 丹 薛 俊 董喬菁 張安星 曹 宏

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是一種以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。T2DM易繼發(fā)糖尿病腎病、糖尿病神經病等并發(fā)癥，而且心血管疾病的風險也明顯增加，嚴重影響患者的生命安全[1-2]。近年來，研究[3-4]顯示，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生以及心血管疾病風險不僅與長期高血糖有關，而且與血糖波動密切相關。胰島素強化治療能夠快速控制患者血糖，但是對于血糖波動的控制并不理想，而且大劑量使用胰島素會導致體質量增加，還會引起低血糖事件的發(fā)生。本研究以在無錫市第三人民醫(yī)院接受治療的首診T2DM患者為研究對象，觀察甘精胰島素聯(lián)合西格列汀與瑞格列奈對患者血糖波動、炎癥因子和低血糖事件的影響，從而更好地指導臨床對此類患者的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月至2018年10月在無錫市第三人民醫(yī)院內分泌科接受治療的124例首診T2DM患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組62例。對照組：男性37例，女性25例；年齡43～75歲，平均(57.31±11.22)歲；體質指數(shù)(body mass index,BMI)23～27 kg/m2，平均(24.53±2.15)kg/m2。觀察組：男性31例，女性31例；年齡41～75歲，平均(58.23±11.81)歲；BMI 22～27 kg/m2，平均(25.32±2.71)kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷標準[5]者；②均為初次診斷，未接受過任何其他治療者。排除標準：①1型糖尿病者；②合并糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病酮癥酸中毒等其他糖尿病并發(fā)癥者；③合并心、肺、肝、腎、腦及血液系統(tǒng)疾病者；④合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性關節(jié)炎等自身免疫病者。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 兩組患者進行糖尿病健康教育，包括低鹽、低脂飲食，適量運動等。兩組患者給予甘精胰島素注射液[商品名：來得時，國藥準字J20120021，規(guī)格3 mL/300 U，賽諾菲(北京)制藥有限公司]，起始劑量每天0.2 U/kg，每晚 22∶00皮下注射，治療過程中，根據(jù)246法則調整劑量，以控制空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)4.0～7.0 mmol/L為治療目標。在此基礎上，對照組給予瑞格列奈(商品名：諾和龍，國藥準字H20171153，規(guī)格：每片1 mg，丹麥諾和諾德公司)，每次0.5 mg，每天3次，餐前服用。觀察組給予西格列汀(商品名：捷諾維，國藥準字J20140095，規(guī)格：每片100 mg，默沙東制藥有限公司)，每次100 mg，每天1次。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 血糖、血糖波動檢測 ①治療前后，采集空腹肘靜脈血，采用德國ADVIA Centaur XP全自動生化分析儀測FBG、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 h PBG)水平，采用美國Bio-Rad VARIANNT Ⅱ系統(tǒng)檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。②治療前后，采用美國美敦力動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測，記錄患者日內血糖平均波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)和日內血糖波動次數(shù)(effective blood glucose fluctuations in frequency，NGE)。

1.4.2 血清炎癥因子水平測定 治療前后，采集空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，試劑盒均購自美國貝克曼庫爾特有限公司。

1.4.3 BMI、低血糖、甘精胰島素用量 記錄治療前后兩組患者BMI變化，記錄治療期間兩組患者低血糖發(fā)生率和甘精胰島素用量。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平比較 兩組患者治療前FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前與治療后FBG、2 h PBG、HbA1c的差值進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血糖波動比較 兩組患者治療前MAGE、NGE比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后MAGE、NGE均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前與治療后MAGE、NGE的差值進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較

表2 兩組患者治療前后血糖波動比較

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 兩組患者治療前血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后血清CRP、TNF-α、IL-6水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前與治療后血清CRP、TNF-α、IL-6差值進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者BMI、低血糖發(fā)生情況和甘精胰島素用量比較 兩組患者治療前BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后BMI低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患者治療前與治療后BMI差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患者低血糖發(fā)生率和甘精胰島素用量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

表4 兩組患者BMI、低血糖發(fā)生情況和甘精胰島素用量比較

3 討論

研究[6-7]表明，糖尿病并發(fā)癥不僅與血糖升高的程度有關，而且與血糖波動幅度有關，血糖波動大的患者糖尿病并發(fā)癥的風險更大。機體微炎癥反應是指沒有全身或局部顯性的臨床感染征象，而是機體在各種內外因子刺激下，單核巨噬細胞系統(tǒng)激活，CRP、TNF-α、IL-6為主的促炎癥細胞因子釋放，其實質是免疫性炎癥。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與機體的微炎癥反應密不可分，而血糖波動促進了機體的微炎癥反應，從而加劇糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。因此，在糖尿病的治療過程中，不僅要強調對高血糖的控制，更應該加強對患者血糖波動的控制，這對于改善機體微炎癥狀態(tài)，預防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

研究[8-10]顯示，甘精胰島素在控制血糖的同時能夠減少低血糖事件；瑞格列奈能夠有效控制餐后高血糖，減少餐后血糖波動；西格列汀可通過提高活性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽的水平，發(fā)揮降糖作用。本研究結果顯示，觀察組患者血糖治療前后差值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈與聯(lián)合西格列汀均能達到滿意的降糖效果。

正常人的血糖值在1天中會存在一定范圍的波動，但人體能夠通過維持胰島素、胰高血糖素以及靶組織對胰島素敏感性3者之間的動態(tài)平衡，使血糖處于較為穩(wěn)定的水平[11]。本研究結果顯示，觀察組患者MAGE、NGE治療前后差值高于對照組，表明甘精胰島素聯(lián)合西格列汀在控制患者血糖波動方面的作用要優(yōu)于甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈。向勤等[12]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者IL-6水平與MAGE呈正相關，控制MAGE 能夠降低IL-6水平。操軒等[13]研究顯示，血糖波動的糖尿病腎病患者血清TNF-α、CRP等水平明顯高于血糖平穩(wěn)患者。提示機體微炎癥狀態(tài)與血糖波動有關。本研究結果顯示，觀察組患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平治療前后差值高于對照組。表明甘精胰島素聯(lián)合西格列汀在減輕患者機體微炎癥反應方面的作用優(yōu)于甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者BMI治療前后差值大于對照組，低血糖發(fā)生率和甘精胰島素用量低于對照組。表明甘精胰島素聯(lián)合西格列汀在控制體質量和減少低血糖發(fā)生率方面的效果優(yōu)于甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈。究其原因，西格列汀屬于葡萄糖依賴型降糖藥，血糖正常時該藥物無活性作用，這是低血糖發(fā)生率低的關鍵因素；此外，西格列汀增加活性腸促胰島激素水平，抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，延緩胃排空，使人產生飽脹感，食欲下降，從而控制體質量[14-15]。

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合西格列汀能夠減少血糖波動，減輕機體微炎癥反應，減少低血糖發(fā)生率和甘精胰島素用量。