李丹丹，亢崇照，趙芳宗，朱小娟

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，河南 洛陽471000

食管癌是臨床中常見的消化道腫瘤，具有較高的發(fā)病率及病死率，但各國的發(fā)病率與病死率差異較大，中國是世界上食管癌的高發(fā)國家之一。相關(guān)資料顯示，中國平均每年約15萬人死于食管癌，亞洲地區(qū)食管癌患者中95%為鱗狀細(xì)胞癌，而歐美國家則以腺癌居多，鱗狀細(xì)胞癌具有較高的局部復(fù)發(fā)率，而腺癌則更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。因此，不同地區(qū)關(guān)于食管癌治療方法及預(yù)后的研究結(jié)果亦存在一定差異。目前食管癌的首選治療方式仍然是手術(shù)，相關(guān)研究證實(shí)，早期食管癌患者術(shù)后5年生存率可高達(dá)90%以上[2]。但多數(shù)食管癌患者就診時(shí)已發(fā)展為局部晚期，錯過了最佳手術(shù)機(jī)會，因此臨床針對無法手術(shù)的患者，往往選擇放療，同期放化療是無法手術(shù)或不愿手術(shù)的局部晚期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[3]。然而不同放療劑量治療食管癌的療效及安全性仍存在爭議。目前中國食管癌根治性放療多采用60 Gy的照射劑量，患者的5年生存率可達(dá)25%，但美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，對于無法手術(shù)的食管癌患者，放化療方案為常規(guī)劑量50.4 Gy放療聯(lián)合同期鉑類化療[4]。然而，國外相關(guān)研究表明，采用同步放化療50.4 Gy與60.0 Gy的放療劑量治療食管癌的療效相似，高放療劑量并未提高食管癌患者的局部控制率及生存率[5]。但該研究開展較早，采用的是二維放療技術(shù)，照射范圍大，研究對象多為早期患者，因此同期放化療模式下不同放療劑量對局部晚期食管癌患者的療效有待進(jìn)一步證實(shí)?；诖耍狙芯刻接懥诉m形調(diào)強(qiáng)放療下不同放療劑量聯(lián)合同期鉑類化療治療食管癌患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2014年1月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的局部晚期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)檢查確診為食管癌；②未接受手術(shù)治療；③接受適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合鉑類方案化療；④臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分[6]；⑥病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往具有惡性腫瘤病史；②照射劑量過低或過高（＜50.4 Gy或＞60.0 Gy）；③非常規(guī)分割照射；④未完成治療全部療程；⑤合并重要器官功能障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例食管癌患者。依據(jù)放療劑量的不同將患者分為常規(guī)劑量組（n=68）和高劑量組（n=52）。常規(guī)劑量組中，男49例，女19例；年齡32～70歲，平均（55.69±8.41）歲；平均KPS評分為（88.15±6.87）分；腫瘤部位：頸胸上段23例，胸中下段45例。高劑量組中，男40例，女12例；年齡30～68歲，平均（55.11±6.75）歲；平均KPS評分為（88.36±7.03）分；腫瘤部位：頸胸上段18例，胸中下段34例。兩組患者的性別、年齡、KPS評分、腫瘤部位比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受順鉑+氟尿嘧啶（PF）方案化療：第1～3天，順鉑75 mg/m2；第1～5天，氟尿嘧啶450～500 mg/m2。所有患者均于放療期間接受2個(gè)周期化療，于放療第1、5周實(shí)施，且化療前做好預(yù)防過敏措施，對癥使用止吐、保肝、護(hù)胃藥物。

放療方案：常規(guī)劑量組患者采用常規(guī)劑量適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療，放療劑量為50.4～54.0 Gy，每次1.8 Gy或2.0 Gy，高劑量組患者采用單次高劑量適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療，放療劑量為60.0 Gy，每次2.0 Gy。放療靶區(qū)為食管病變及區(qū)域淋巴結(jié)累及野，以食管壁厚度＞0.5 cm或不含氣腔的管壁直徑＞1.0 cm作為標(biāo)準(zhǔn)，并參考食管鋇餐造影、纖維胃鏡等檢查結(jié)果確定腫瘤靶區(qū)；腫瘤靶區(qū)前后左右外擴(kuò)0.5 cm，上下外擴(kuò)2.0 cm，并依據(jù)解剖屏障進(jìn)行手工調(diào)整為臨床靶區(qū)；臨床靶區(qū)上下外擴(kuò)1.0 cm，前后左右外擴(kuò)0.5 cm為計(jì)劃靶區(qū)；短徑≥1.0 cm，特殊部位淋巴結(jié)長徑≥0.5 cm，或淋巴結(jié)較小但其形態(tài)不規(guī)整、伴有環(huán)形強(qiáng)化為縱隔淋巴結(jié)腫瘤靶區(qū)；縱隔淋巴結(jié)腫瘤靶區(qū)均勻外擴(kuò)0.5 cm為淋巴結(jié)臨床靶區(qū)；淋巴結(jié)計(jì)劃靶區(qū)則是淋巴結(jié)臨床靶區(qū)外擴(kuò)0.5 cm。要求95%的計(jì)劃靶區(qū)接受100%以上處方劑量照射。兩組患者放化療結(jié)束后，均予以止吐、護(hù)肝、保胃等治療，針對白細(xì)胞減少、血小板降低、放射性食管炎等癥狀予以對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 依據(jù)改良版實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%，或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶[7]?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物 兩組患者均于治療前及化療2個(gè)周期后采集空腹靜脈血3～5 ml，置于不含抗凝劑的試管中，靜置2 h后，4000 r/min離心10 min，分離血清于-70℃低溫冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組患者的血小板應(yīng)答蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.3.3 遠(yuǎn)期療效 所有患者均進(jìn)行為期5年的隨訪，每6個(gè)月隨訪1次，采用門診、電話、走訪等形式，進(jìn)行超聲造影、胃鏡、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、喉鏡等檢查，以末次隨訪時(shí)患者主訴、臨床癥狀、胃鏡檢查結(jié)果及其他影像學(xué)檢查結(jié)果等綜合判斷遠(yuǎn)期療效。比較兩組患者的3年、5年局部控制率及生存率，局部控制時(shí)間定義為治療開始至病理證實(shí)腫瘤未得到控制或復(fù)發(fā)的時(shí)間，生存時(shí)間定義為治療開始至患者死亡的時(shí)間。

1.3.4 不良反應(yīng) 依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOC）急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[8]評估兩組患者的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

常規(guī)劑量組患者的總有效率為51.47%（35/68），與高劑量組的55.77%（29/52）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清TSP 1、VEGF水平的比較

治療前，兩組患者的血清TSP1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清TSP1水平均高于本組治療前，血清VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的血清TSP1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清TSP 1、VEGF水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清TSP 1、VEGF水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標(biāo)TSP1（ng/ml）VEGF（pg/ml）治療前治療后治療前治療后97.88±30.28 178.89±28.47*554.69±174.63 385.44±105.06*98.54±28.49 179.68±32.05*552.18±164.52 383.67±110.34*時(shí)間 常規(guī)劑量組（n=68）高劑量組（n=52）

2.3 遠(yuǎn)期療效的比較

高劑量組患者的3年、5年局部控制率和生存率均高于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者2級及以上放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表3 兩組患者 3年、 5年局部控制情況和生存情況的比較[n（%）]

表4 兩組患者 2級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生情況[n（%）]

2.5 食管癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，局部晚期食管癌患者的5年生存情況與性別、年齡可能無關(guān)（P＞0.05），與KPS評分、腫瘤部位、放療劑量、貧血程度可能有關(guān)（P＜0.05）。（表5）

表5 食管癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析（n=120）

2.6 食管癌患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

以表5中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以食管癌患者預(yù)后作為因變量進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，同期放化療模式下，放療劑量、腫瘤部位、貧血程度均是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。（表6）

表6 食管癌患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析（n=120）

3 討論

早期食管癌的治療以手術(shù)為主，但該病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已是中晚期，局部病灶廣泛且淋巴結(jié)大面積轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處播散，此時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，同期放化療能夠明顯提高食管癌的局部控制率及患者的遠(yuǎn)期生存率，其5年生存率可達(dá)到與手術(shù)相似的效果[9]。目前同期放化療已被美國NCCN指南推薦為不可手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但同期放化療中的放療劑量仍是目前臨床研究的熱點(diǎn)之一，中國放射治療從二維技術(shù)發(fā)展至如今的三維技術(shù)，60 Gy一直是放射治療食管癌較為經(jīng)典的放療劑量，其療效及遠(yuǎn)期生存率與國際相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)基本相符。既往研究證實(shí)，提高放療劑量并聯(lián)合PF方案化療治療食管癌能夠明顯延長患者的生存時(shí)間，提高患者的3年生存率[10-11]。推斷高劑量放療相對于低劑量放療具有顯著優(yōu)勢，能夠使接受放化療的患者獲得生存獲益，且不良反應(yīng)均可耐受。而國外相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果公布以來，中國亦不斷嘗試研究美國NCCN指南推薦的放療劑量，旨在比較不同放療劑量對食管癌患者的療效及安全性，以期改進(jìn)食管癌的臨床治療方案。

有研究將2061例接受調(diào)強(qiáng)放療的胸段食管癌患者依據(jù)放療劑量分為＜60 Gy組和≥60 Gy組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與＜60 Gy組比較，≥60 Gy組患者的生存時(shí)間較長，生存率較高[12]。表明在調(diào)強(qiáng)放療的基礎(chǔ)上增加放療劑量，能夠改善局部晚期食管癌患者的生存情況。汪紅艷等[13]研究分析了老年食管癌患者的臨床特點(diǎn)及不同治療方案的療效，該研究納入了143例接受單純放射治療或同期放化療的老年食管癌患者，結(jié)果顯示，腫瘤照射劑量≥60 Gy的患者較腫瘤照射劑量＜60 Gy的患者具有更好的生存情況，其5年生存率分別為15%和0%，中位無進(jìn)展生存期分別為23個(gè)月和14個(gè)月；多因素分析結(jié)果顯示，放療劑量是老年食管癌患者預(yù)后的重要影響因素，適當(dāng)提高放療劑量能夠延長患者的總生存期及無進(jìn)展生存期。Chen等[14]研究認(rèn)為，對于無法行手術(shù)切除的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，高劑量放療較常規(guī)劑量放療可使患者獲得更好的生存獲益。

本研究結(jié)果顯示，常規(guī)劑量組患者的總有效率為51.47%，與高劑量組的55.77%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明提高放療劑量未能明顯改善患者的近期療效。TSP1的生物學(xué)功能復(fù)雜，相關(guān)研究報(bào)道，不同類型TSP1上不同受體的生物學(xué)效應(yīng)不同[15]。但另有研究表明，TSP1可降低細(xì)胞黏附，在血管新生的各個(gè)環(huán)節(jié)均具有直接或間接作用，可抑制血管新生及腫瘤生長[16-17]。VEGF能夠特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清TSP1水平均高于本組治療前，血清VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的血清TSP1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明同期放化療后兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均改變，但兩組比較并無明顯差異，提示高劑量放療較常規(guī)劑量放療并未提高近期療效。

本研究結(jié)果還顯示，高劑量組患者的3年、5年局部控制率和生存率均高于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明常規(guī)劑量組患者較高劑量組患者預(yù)后更差，生存時(shí)間更短。同時(shí)，Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，同期放化療模式下，放療劑量是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。說明高劑量放療較常規(guī)劑量放療可改善患者的生存情況。此外，腫瘤部位、貧血程度也是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），因此臨床對于治療期間貧血的患者應(yīng)予以重視[18-19]。兩組患者2級及以上放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示提高放療劑量在延長患者生存時(shí)間的同時(shí)，并未顯著增加不良反應(yīng)。原因可能是精準(zhǔn)的放療技術(shù)可在保護(hù)正常組織耐受劑量的同時(shí)，適當(dāng)提高放療劑量[20]。

綜上所述，與常規(guī)劑量放療聯(lián)合同步化療相比，高劑量（60.0 Gy）放療聯(lián)合同步化療能夠提高患者的遠(yuǎn)期療效，且未增加不可逆致死性不良反應(yīng)。