李巧， 萬曉剛， 劉樹林， 劉敏

（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是導致糖尿病患者死亡的重要原因，高血糖為DKD的始動因素，而高血壓、高血脂、白蛋白尿等為DKD的促進因素。目前對DKD的治療主要是改善患者的生活方式，控制血糖、血壓、血脂及血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）藥物的應用。但研究[1]表明，ACEI/ARB僅對腎小球濾過率（GFR）＜60 mL/min/1.73 m2、尿白蛋白肌酐比（ACR）≥300 mg/g的糖尿病高血壓患者有益，對于血壓正常的患者，ACEI/ARB并不能預防及改善糖尿病腎臟損害的發(fā)生、發(fā)展。故ACEI/ARB藥物的應用有一定局限性，而且治療過程中容易出現(xiàn)肌酐升高、電解質紊亂等并發(fā)癥。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療DKD取得了良好的臨床效果，多種中藥提取物或復方制劑已被證實具有明顯的腎臟保護作用[2]。本研究應用本院自制的中成藥滋腎健脾化瘀片治療早期DKD氣陰兩虛夾瘀證患者，通過患者腎功能、血糖、血脂及中醫(yī)證候的變化來評估其臨床療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年1月～2019年5月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內分泌科收治的早期DKD氣陰兩虛夾瘀證患者，共77例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為對照組38例和干預組39例。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 糖尿病診斷參照2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[3]中的相關標準；DKD診斷及分期參照1989年Mogensen分期標準[4]，早期DKD即為Mogensen分期的Ⅲ期。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司制定的《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]中的相關標準，中醫(yī)證型為氣陰兩虛夾瘀證。

1.3納入標準①符合上述早期DKD的診斷標準；②中醫(yī)證型為氣陰兩虛夾瘀證；③年齡為18～80歲；④知情并同意參加本研究的患者。

1.4排除標準①年齡小于18歲或大于80歲的患者；②1型糖尿病患者；③合并原發(fā)性及其他繼發(fā)性腎臟病變的患者；④合并有心、肝、腦等重要臟器嚴重器質性病變的患者；⑤患有嚴重精神疾病或其他原因不能配合研究的患者；⑥孕期及哺乳期婦女。

1.5治療方法基礎治療：糖尿病飲食，規(guī)律、適量運動，口服藥物或胰島素控制血糖。干預組加服滋腎健脾化瘀片（本院院內制劑，由山萸肉、黃芪、葛根、三七、大黃、山楂、雞血藤等藥物組成，規(guī)格：0.25 g/片，批準文號：粵藥制字Z20071182），用法：每次8粒，每日3次，共12周。對照組予以匹配的安慰劑治療12周，其降糖、降壓、調脂等治療均按照基礎治療進行。

1.6觀察指標（1）觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況，并評價2組患者的臨床療效。（2）于治療前后檢測2組患者的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）、內生肌酐清除率（Ccr）、血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等指標水平。

1.7療效判定標準（1）證候評分：參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]，將2組患者中醫(yī)證候按無、輕、中、重度4級評分，其中手足心熱、腰膝酸軟、咽干口燥、倦怠乏力、氣短懶言等主癥分別計0、2、4、6分；易患感冒、肢體麻木、夜尿頻多、面色無華、心煩、便秘、水腫等次癥分別計0、1、2、3分；舌象、脈象分為正常、異常，分別計0、1分。（2）療效判定標準：基本治愈：中醫(yī)證候積分下降≥90%；顯效：70%≤中醫(yī)證候積分下降＜90%；有效：30%≤中醫(yī)證候積分下降＜70%；無效：中醫(yī)證候積分下降＜30%或增加?？傆行?（基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計方法應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據的統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據以均數(shù)±標準差（±s）表示，正態(tài)分布資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料經自然對數(shù)校正為正態(tài)分布或用秩轉換的非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組DKD患者基線資料比較對照組38例患者中，男20例，女18例；平均年齡為（58.23±5.33）歲；平均體質量指數(shù)（BMI）為（24.42± 3.71）kg/m2；平均糖尿病病程為（8.82±4.25）年。干預組39例患者中，男19例，女20例；平均年齡為（57.51± 6.72）歲；平均BMI為（23.81±2.35）kg/m2；平均糖尿病病程為（9.03±5.56）年。2組患者的性別、年齡、BMI及糖尿病病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組DKD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且干預組對中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組糖尿病腎病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment in the DKD patients of the two groups （±s，s/分）

表1 2組糖尿病腎病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment in the DKD patients of the two groups （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后14.42±3.58①5.33± 1.28①②組別對照組干預組N/例38 39治療前23.81±7.05 23.53±6.72

2.3 2組DKD患者臨床療效比較表2結果顯示：治療12周后，干預組的總有效率為87.18%（34/39），對照組為42.11%（16/38），組間比較，干預組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組糖尿病腎病患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy after treatment in the DKD patients of the two groups [n/例（p/%）]

2.4 2組DKD患者治療前后腎功能指標比較表3結果顯示：治療前，2組患者的ACR、Ccr、SCr、BUN及Cys-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，干預組患者的ACR、Ccr及Cys-C水平較治療前明顯改善（P＜0.05），而對照組患者的各項腎功能指標均無顯著性改善（P＞0.05）。組間比較，干預組對ACR、Ccr及Cys-C水平的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標比較Table 3 Comparison of renal function indexes in the DKD patients of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標比較Table 3 Comparison of renal function indexes in the DKD patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組干預組Cys-C[ρ/（mg·L-1）]1.42±0.32 1.33±0.28 1.45±0.35 0.95± 0.16①②N/例38 38 39 39時間治療前治療后治療前治療后ACR[w/（mg·g-1）]99.25±25.35 93.35±20.75 100.33±28.91 67.21± 16.48①②Ccr[q v/（mL·min-1·1.73m-2）]140.09±15.36 137.32±14.70 139.11±12.93 113.43± 11.05①②SCr[（μmol·L-1）]65.11±11.46 66.30±13.62 67.45±14.81 65.23±12.56 BUN[c/（mmol·L-1）]0.70±0.16 0.68±0.15 0.68±0.17 0.65±0.13

2.5 2組DKD患者治療前后血糖、血壓及血脂水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者的FBG、HbA1c、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，干預組患者的FBG、HbA1c、TC、TG及LDL-C水平均治療前明顯改善（P＜0.05），而對照組患者的各項血糖、血壓及血脂指標均無顯著性改善（P＞0.05）。組間比較，干預組對FBG、HbA1c、TC、TG及LDL-C水平的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組糖尿病腎病患者治療前后血糖、血壓及血脂水平比較Table 4 Comparison of blood glucose，blood pressure and blood lipid in the DKD patients of the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組糖尿病腎病患者治療前后血糖、血壓及血脂水平比較Table 4 Comparison of blood glucose，blood pressure and blood lipid in the DKD patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組干預組LDL-C[c/（mmol·L-1）]3.15±0.74 3.04±0.53 3.20±0.82 2.63 ± 0.49①②N/例38 38 39 39時間治療前治療后治療前治療后FBG[c/（mmol·L-1）]7.23±3.11 7.04±2.56 7.12±2.70 6.69± 1.92①②HbA1c（p/%）8.34±2.40 7.62±1.68 8.05±2.16 7.06± 1.49①②SBP（p/mmHg）133.23±18.47 134.65±14.32 132.63±23.25 128.07±17.38 DBP（p/mmHg）85.40±13.23 83.65±11.49 87.34±14.54 84.92±9.89 TC[c/（mmol·L-1）]5.43±1.32 5.50±1.03 5.36±1.24 4.30± 0.76①②TG[c/（mmol·L-1）]2.23±2.01 2.14±1.36 2.15±1.73 1.38±0.37①②HDL-C[c/（mmol·L-1）]1.45±0.62 1.53±0.66 1.39±0.58 1.60±0.86

3 討論

中醫(yī)學認為，糖尿病腎?。―KD）的發(fā)病與脾腎兩臟關系最為密切，基本病機為氣陰兩虛，兼夾瘀阻腎絡[6]。早期DKD患者腎氣虧虛、腎虛氣化無力而致血行不暢，加上病程較長，久病入絡而致腎絡瘀阻。脾虛不運，不能升清散精，失于統(tǒng)攝而致水液精微代謝失常，精微下泄而出現(xiàn)蛋白尿。滋腎健脾化瘀片為本院院內制劑，既往研究[7-9]已證實，滋腎健脾化瘀片治療糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）效果顯著。DKD與DR同屬于糖尿病微血管病變，研究[10]發(fā)現(xiàn)用于治療DR效果不錯的中成藥對DKD亦有較好療效。本研究結果發(fā)現(xiàn)，治療后，干預組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明滋腎健脾化瘀片治療早期DKD氣陰兩虛夾瘀證患者療效確切。滋腎健脾化瘀片由山萸肉、黃芪、葛根、三七、大黃、山楂、雞血藤等藥物組成，方中山萸肉等益氣滋腎，調動腎臟氣血，固精止遺；黃芪、葛根等補中益氣，固攝精微；三七、大黃、山楂、雞血藤等活血化瘀，疏通氣血；諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、滋腎健脾、活血通絡之功效，故用其治療早期DKD氣陰兩虛夾瘀證患者，可取得滿意的療效。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，干預組患者治療后ACR、Ccr及Cys-C水平均顯著改善（P＜0.05），提示滋腎健脾化瘀片可以有效改善早期DKD患者腎臟損傷。其機制可能與以下幾方面因素有關：①抗氧化應激：研究[11]發(fā)現(xiàn)，山茱萸可降低氧化應激，抑制糖尿病大鼠腎小管間質損傷；②降低炎性因子水平：葛根素可以降低DKD患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）等炎癥因子的含量[12]；③抗纖維化：大黃素、三七可抑制腎纖維化，改善腎功能[13]；④保護內皮細胞：循環(huán)內皮細胞是血管內皮損傷的標志物，研究[14]發(fā)現(xiàn)黃芪能明顯減少大鼠循環(huán)內皮細胞的數(shù)量；⑤改善微循環(huán)：葛根能夠減少尿白蛋白水平，擴張腎臟微動脈，改善腎小球缺血缺氧狀態(tài)[15]。

終末期腎病及心血管疾病是DKD患者主要的死亡原因。研究發(fā)現(xiàn)，加強血糖控制可使DKD進展為終末期腎病的風險顯著下降，而糾正血脂紊亂可以明顯減少DKD患者的心血管病變風險，改善患者預后。本研究結果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，干預組患者治療后FBG、HbA1c、TC、TG及LDLC水平明顯下降，提示滋腎健脾化瘀片可以有效改善DKD患者的血糖及血脂水平。現(xiàn)代藥理研究[12-17]表明，滋腎健脾化瘀片中的黃芪、葛根、三七能夠提高胰島素水平、改善胰島素抵抗，從而有效降低血糖；山楂提取物能抑制脂毒性，減少肝臟脂質沉積作用，減輕體內氧化應激，對高血脂和脂肪肝具有較好的防治作用；雞血藤及其提取物通過調節(jié)血脂、抗炎、抗氧化等相關藥理作用改善動脈粥樣硬化；而大黃素可以改善胰島素抵抗，改善血脂代謝紊亂等。

綜上所述，滋腎健脾化瘀片可以有效緩解早期DKD氣陰兩虛夾瘀證患者的中醫(yī)證候，提高患者的生活質量，改善患者的腎功能、調節(jié)患者糖脂代謝。但本研究所涉及的具體機制還有待進一步深入研究。