張成崗

(軍事科學院軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所，全軍軍事認知與心理衛(wèi)生研究中心，北京 100850)

當前，我國以肥胖、糖尿病、心腦血管疾病等為主的慢病高發(fā)已成為嚴峻的現(xiàn)實問題[1-2]，如2017年底我國心腦血管疾病方面的患者數(shù)量已達到2.9億(《中國心血管健康指數(shù)(2017)》)[3]。結合其他類型慢病患者數(shù)量綜合來看，必將嚴重影響“健康中國2030”戰(zhàn)略目標的實現(xiàn)，說明在慢病防控方面，迫切需要另辟蹊徑。雖然目前被認為最有希望的是由美國提出并主導的精準醫(yī)學和精準醫(yī)療，然而其在醫(yī)學實踐和臨床應用方面仍處于摸索階段[4-8]。近年來隨著國內(nèi)外生命科學和生物醫(yī)學領域在慢病研究方面的快速發(fā)展，大量研究發(fā)現(xiàn)人體共生微生物尤其是腸道菌群與人體多種慢病之間存在密切相關性甚至因果性。在此啟發(fā)下，我們實驗室通過大量研究發(fā)現(xiàn)“饑餓源于菌群”，結合大量文獻報道證明通過調(diào)控腸道菌群可改善多種慢病，為“慢病源于菌群”提供了重要依據(jù)，因此擬提出“醫(yī)學遺傳學2.0”(Medical genetics 2.0, MG2.0)的概念，其核心思想是將以慢病為主的復雜性疾病的致病因素，從“人類基因致病論”的傳統(tǒng)認識進行拓展，發(fā)展為“菌群基因致病論”的新觀點，將慢病的主要病因歸結于人體共生微生物尤其是與飲食密切相關的腸道菌群基因組的異常，而人類基因組的異常則是在這些共生菌群異常之后發(fā)生順應性改變的結果，即菌群基因組異常在先、人類基因組異常在后。在人體即便是正常飲食的情況下，異常的(腸道)菌群基因組也會持續(xù)產(chǎn)生異常的代謝產(chǎn)物進入人體，維持慢病狀態(tài)，最終導致慢病遷延不愈。因此，從“異常的腸道菌群基因組在人體胃腸道中持續(xù)遺傳著導致人體慢病的微生物基因”這一新的醫(yī)學遺傳學理念出發(fā)，研發(fā)可靶向、精準調(diào)控并糾正這種導致人類慢病的微生物及其遺傳基因的異常，就有可能從源頭促進慢病防控目標的實現(xiàn)。

1 經(jīng)典醫(yī)學遺傳學在慢病防控中發(fā)揮了重要作用

在人類與環(huán)境斗爭的過程中，慢病導致人類付出了巨大代價。隨著近現(xiàn)代科技尤其是生命科學領域的發(fā)展，尤其是20世紀遺傳學的快速進步以及DNA雙螺旋結構的解析等系列重大發(fā)現(xiàn)，“一個基因一個酶”的概念深入人心，逐漸形成了經(jīng)典遺傳學的理論體系和技術方法，不妨可將其理解為“醫(yī)學遺傳學1.0”(Medical genetics 1.0, MG1.0)，直到今天也在指導著遺傳相關疾病的研究與應用。通過針對具有家族性遺傳基因的研究，已明確地中海貧血、血友病等均為典型的單基因遺傳病，并鑒定出相應的基因突變(致病)位點[9]，進而發(fā)展出針對人類染色體特定區(qū)域異常(例如唐氏綜合征等)的檢測技術并已廣泛用于產(chǎn)前診斷，為優(yōu)生優(yōu)育提供了重要的科學支撐。之所以將這些研究和應用理解為MG1.0階段，是由于其共同點都是以人類疾病為對象、以人類染色體和人類基因組為切入點，旨在研究人類基因組異常與人類遺傳病之間的相關性乃至因果關系，為人類健康事業(yè)做出了巨大貢獻。

隨著以單基因為主的家族性遺傳病發(fā)病機制在MG1.0時代陸續(xù)被揭示，以及通過產(chǎn)前診斷有效避免了攜帶有致病基因胎兒的出生，家族性單基因遺傳病的發(fā)現(xiàn)速度以及相關致病基因的鑒定和發(fā)現(xiàn)速度顯著下降。然而，近年來隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提升，肥胖、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病以及惡性腫瘤等慢病的發(fā)生率卻快速增加[10-11]。這種情況的出現(xiàn)，一方面雖然是由于診斷技術的發(fā)展、人類壽命延長以及環(huán)境污染、抗生素濫用等所致，另一方面更重要的原因則是營養(yǎng)過剩所導致的人體富營養(yǎng)化的問題，形成俗稱的“富貴病”[12-14]。雖然很多慢病與營養(yǎng)和環(huán)境因素密切相關，然而，從醫(yī)學遺傳學角度出發(fā)的慢病相關研究，則很自然而然地“沿襲”了傳統(tǒng)的研究思路和研究模式，即仍然致力于從人類基因組的異常去尋找這些慢病的致病因素。這種研究思路的集中表現(xiàn)，是當前處于主導地位和主流認知的精準醫(yī)學(Precision medicine)的研究模式，旨在建立不同慢病、不同人群的基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組以及表型組等多組學、大數(shù)據(jù)的關聯(lián)圖譜。為描述簡便，可將其稱為“醫(yī)學遺傳學1.1(Medical genetics 1.1, MG1.1)”，即MG1.0主要面向單基因遺傳病的研究，而MG1.1則主要是面向復雜性疾病(慢病)的“組學(omics)”研究，其中以全基因組關聯(lián)分析(Genome-wide association studies, GWAS)為最具有代表性，旨在期望通過對慢病人群隊列“全基因組”各種異常信號的地毯式掃描，尋找慢病發(fā)生機制。

2011年由美國國家科學院(NAS)出版的《Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease》提出邁向精準醫(yī)學的時代，各國政府陸續(xù)跟進并投入巨資，開展精準醫(yī)學研究和臨床應用[15]。2015年美國奧巴馬政府宣布啟動精準醫(yī)學計劃。國際社會和學術界本以為利用大數(shù)據(jù)、云計算、人工智能等強大的高效數(shù)據(jù)分析能力，通過這種新思路和聯(lián)合努力，能夠促進慢病起源與機制的研究，加速新藥研發(fā)，顯著提高慢病防控效率。然而最終卻事與愿違，隨著時間的推移，投入巨大的精準醫(yī)學研究與實踐，雖然為慢病防控帶來了一定程度的進步，然而也面臨著下一步如何深入發(fā)展、顯著提高患者臨床受益的困惑[16-17]，學術界也開始進行深思和反思，期望能夠?qū)ふ倚碌某雎?，為基于醫(yī)學遺傳學研究的慢病防控帶來進步。

2 慢病高發(fā)現(xiàn)狀促使醫(yī)學遺傳學關注人體共生微生物遺傳系統(tǒng)

面向單基因遺傳病的MG1.0和面向復雜性疾病(慢病)的MG1.1，其共同點都是以人類基因組為研究對象(人類線粒體基因組的異常也可被宏觀地理解在MG1.1的研究范圍內(nèi))。經(jīng)過近年來大量人力、物力、財力投入和發(fā)展，在技術上獲得了巨大的進步，例如在單細胞測序、全轉(zhuǎn)錄組測序以及慢病相關的表觀遺傳學研究中，甚至基因編輯領域，也都具備了相對比較成熟和完善的技術。然而，即便是基于大量人群進行隊列分析(Cohort analysis)的臨床醫(yī)學研究，其在現(xiàn)實應用中的慢病防控效果卻并不盡如人意[16-18]，說明可能并非技術本身的問題，問題可能出在了研究思路和科學假說方面。

隨著微生物組學領域的快速發(fā)展，學術界逐漸認識到人體實際上是由人體和共生微生物菌群構成的“超級共生體(Super symbiotic organism)”。在人體皮膚、呼吸道、消化道、泌尿生殖道遍布大量共生微生物(包括細菌、真菌、病毒等)，其中以存在于胃腸道的為主，尤以大腸為最多，構成了龐大的人體共生胃腸道菌群(Symbiotic gut flora)微生態(tài)系統(tǒng)。目前普遍認為，腸道菌群基因的數(shù)量大約是400萬-1 000萬個，約為人類基因數(shù)量的150-400倍[19]。美國學者Gordon于2004年首次發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與宿主脂肪調(diào)控[20]、并證明腸道菌群可能攜帶導致肥胖的基因，提出“肥胖是一種基于腸道菌群的慢性傳染病”[21-22]，國內(nèi)趙立平團隊也開展了大量富有成效的研究工作[23-31]，形成系列證據(jù)，支持“肥胖的遺傳基礎可能是腸道菌群”的新觀點。除過肥胖這一復雜表型之外，近年來大量研究還發(fā)現(xiàn)，包括高血壓、糖尿病、心臟病、惡性腫瘤甚至自閉癥和抑郁癥等在內(nèi)的多種慢病，也都與腸道菌群的異常密切相關[32-35]。國際上最早于2007年由美國和歐盟主導了人類微生物組計劃(Human Microbiome Project, HMP)計劃，歐盟于2012年也開展了人體腸道宏基因組計劃(Metagenomics of the Human Intestinal Tract consortium, MetaHIT)，美國于2016年啟動了國家微生物組計劃(National Microbiome Initiative, NMI)，我國的微生物組計劃也在積極籌劃和發(fā)展中。

在HMP等計劃的推動下，醫(yī)學界對于微生物尤其是腸道菌群的認識也在不斷深化，尤其是隨著大量文獻報道，腸道菌群微生態(tài)的紊亂和異常與大量慢病高度相關、甚至可以通過靶向調(diào)控部分菌群而改善慢病癥狀(例如2013年有學者在Cell報道，使用脆弱擬桿菌可改善小鼠自閉癥狀[36])，為醫(yī)學界突破以往主要關注人類遺傳學的局限和不足、轉(zhuǎn)向通過腸道菌群調(diào)控慢病提供了新思路。在此啟發(fā)下，我們實驗室也開展了相關研究，經(jīng)過自身甘當小白鼠進行體驗的方式進行研究，并聯(lián)合十余家醫(yī)院進行臨床驗證，最終發(fā)現(xiàn)“饑餓源于菌群”，通過靶向腸道菌群調(diào)控消除人體饑餓感之后，證明只飲水不攝食，人體通過生理性分解庫存糖原和庫存脂肪，由于肥胖所導致的慢病癥狀如“三高”以及其他慢病如蕁麻疹、痛經(jīng)、毒品成癮等得到改善，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌等指標趨于穩(wěn)定或更好，從而形成了“菌心說”學說(Gut flora-centric theory, GFCT)和“柔性辟谷”技術(Flexible fasting, FF)，在肥胖和相關慢病的防控中發(fā)揮了重要作用[37-44]，而且經(jīng)過16S rDNA測序發(fā)現(xiàn)，隨著慢病癥狀的改善與好轉(zhuǎn)，腸道菌群基因組也發(fā)生了有益改變[42]。

顯然，在基于靶向腸道菌群能夠顯著改善慢病癥狀的系列實證基礎上，慢病高發(fā)急需有效防控的現(xiàn)實需求和歷史必然，已經(jīng)到了需要將醫(yī)學遺傳學領域和人體共生微生物尤其是腸道菌群的遺傳學領域這兩大研究體系進行對接討論的時候了。不論是人類遺傳學領域的學者(以研究宿主本身的遺傳學為主)，還是腸道菌群遺傳學領域的專家(以研究與宿主共生的微生物遺傳學為主)，雙方努力的目標和方向都是相同的、是一致的，共同的敵人是“慢病”。因此，在前述提出MG1.0的基礎上，可順應性地提出“醫(yī)學遺傳學2.0”(Medical genetics 2.0, MG2.0)的概念。

3 醫(yī)學遺傳學2.0的提出、概念與內(nèi)涵

在醫(yī)學遺傳學2.0(MG2.0)中，將人體共生微生物基因組系統(tǒng)(相對于人類基因組而言，通常被稱為“人類第二基因組”)尤其是腸道菌群基因組系統(tǒng)，定義為人類慢病的第一(First，principle)遺傳學基礎，其核心觀點是：由于各種原因所導致的人體共生微生物、尤其是與“饑餓驅(qū)動攝食的動機與行為”密切相關的腸道菌群基因組系統(tǒng)的結構與功能異常，是導致人類慢病的首要和根本原因，主張“人類慢病源于菌群紊亂”，認為即便是在正常飲食以及食品安全的情況下，這種紊亂的人體共生微生物基因組系統(tǒng)也會持續(xù)產(chǎn)生異常的代謝產(chǎn)物，通過胃腸道黏膜以及皮膚和呼吸道等途徑進入人體內(nèi)部，在不同臟器富集。當超出人體代謝平衡能力后，則導致人體異常，通常表現(xiàn)為持久而又漫長的炎癥反應，持續(xù)誘發(fā)人體基因組系統(tǒng)突變和表達異常，并通過異常的表觀基因組、異常的蛋白質(zhì)組、異常的代謝組以及甚至異常的表型組等，綜合表現(xiàn)為人類慢病(見圖1)。

圖1 “醫(yī)學遺傳學2.0”科學假說示意圖Fig.1 Diagram showing the hypothesis of medical genetics 2.0 (MG2.0)

換而言之，在MG2.0看來，人體慢病起源中，人體共生微生物基因組系統(tǒng)異常是主要原因(主要矛盾、主要因素、原發(fā)性、上游、在先)、而人類自身基因組系統(tǒng)異常則是次要原因(次要矛盾、次要因素、繼發(fā)性、下游、在后)，人體表現(xiàn)出結構和功能的異常，則是基于人體共生微生物基因組的遺傳系統(tǒng)異常和基于人類自身基因組的遺傳系統(tǒng)異常以及兩者聯(lián)合作用的結果，而且，其中最關鍵且最容易被忽略的問題是，人體共生微生物本身就是在人體的內(nèi)外表面持續(xù)遺傳的，最典型的是異常的腸道菌群以人體胃腸道為土壤和基質(zhì)(培養(yǎng)基)，持續(xù)在人體胃腸道中“遺傳”著其自身的異?；蚪MDNA系統(tǒng)。因此，MG2.0主張慢病防控的重點應該是優(yōu)先糾正人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)的異常，而不僅僅只是發(fā)現(xiàn)和糾正人類自身基因組遺傳系統(tǒng)的異常。當且僅當將人體共生微生物基因組系統(tǒng)從異常和紊亂狀態(tài)糾正回到健康狀態(tài)，那么，在健康的生活方式和良好的飲食習慣的維持下，人類基因組系統(tǒng)才有可能從異常和紊亂狀態(tài)逐漸回歸到健康狀態(tài)。相反，如果忽視了針對異常的人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)進行糾正的問題，就相當于體內(nèi)(以胃腸道中為主)始終存在著慢病的“病根”即異常的腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)。即便是針對已經(jīng)異常的人類自身基因組系統(tǒng)進行大量補正，往往也難以從根本上解決慢病防控難題，從而表現(xiàn)為慢病遷延不愈的現(xiàn)象，最終表現(xiàn)為慢病防控的“持久戰(zhàn)”。進一步，MG2.0也有助于回答為什么即便是包括基因編輯技術在內(nèi)的研究，只能是對慢病防控的“治標”管用，但是對“治本”收效不明顯的原因，這是因為慢病的“本”應該是復雜的微生物基因組遺傳系統(tǒng)的原發(fā)性異常，導致了人類基因組遺傳系統(tǒng)的繼發(fā)性異常而形成慢病的“標”，而并非人類基因組遺傳系統(tǒng)的原發(fā)性異常。

通過深入分析作為宿主的人體以及與宿主共生微生物的遺傳與發(fā)育過程，顯然有助于對上述問題的深入理解。自從36億年前地球上生命起源以來，微生物基因組DNA系統(tǒng)就開始持續(xù)遺傳。以大腸桿菌(E.coli)為例，其所具有的460 MB左右堿基對所編碼的5 000個左右的基因，能夠確保其在自然界相對獨立地生存，在合適的條件下可自我繁殖，繁衍后代。人類也是如此，尤其是胎兒在母體子宮內(nèi)發(fā)育的過程中，通過母體臍帶血液向胎兒提供營養(yǎng)支持和代謝產(chǎn)物排泄，能夠完成從受精卵發(fā)育到足月分娩的全過程。除過胎生情況外，自然界的大量卵生動物本身也具備自主發(fā)育模式，如雞蛋在孵化過程中，只需要保證環(huán)境溫度穩(wěn)定，雞的胚胎就可以通過消耗雞蛋里邊的(庫存)蛋清和(庫存)蛋黃發(fā)育為小雞而出殼。人類胚胎在子宮內(nèi)的發(fā)育以及雞胚在蛋殼中的發(fā)育過程，都是在沒有其他外來物種基因組遺傳系統(tǒng)干擾的情況下，由宿主自身的基因組遺傳系統(tǒng)自主控制完成的。當然也存在胚胎/胎兒與母體的信息交互，例如肖志成等報道胎兒干細胞會逆向進入孕婦大腦定植[45]。當胎兒出生后和小雞出殼后，這些新生的生命體接觸到自然界環(huán)境中的大量微生物(遺傳系統(tǒng))，后者迅速覆蓋并包被小雞和新生兒身體的內(nèi)外表面(皮膚、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等)[46]，執(zhí)行微生物自身生命系統(tǒng)的遺傳過程，逐漸形成與宿主終生共生的體系，并與宿主自身的基因組遺傳系統(tǒng)終生進行交叉對話。雖然人和菌群都是異養(yǎng)生物，而異養(yǎng)生物在其自身的基因組遺傳系統(tǒng)的自主控制作用下，本身就具有“自組織能力”，然而，當都是作為“異養(yǎng)生物”的人類基因組遺傳系統(tǒng)和微生物基因組遺傳系統(tǒng)相遇并進行交叉對話的時候，那么，作為真核生物的人類基因組遺傳系統(tǒng)和作為原核生物的腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)，將如何分別獲得能源(食物與營養(yǎng))，就是自然界在生命進化過程中需要解決的問題。

針對此問題來看，如果要找到一個相對合理、符合科學邏輯的解釋，那么，可提出這樣的科學假說，認為自然界對于該問題的處置路徑可能是這樣的：腸道菌群可通過直接攻擊人體胃腸道黏膜索取碳源和氮源等獲得能量與營養(yǎng)，人體將來自于胃腸道的該攻擊信號解讀為饑餓感而被迫攝食。當食物進入胃腸道之后，一方面用來滿足人體自身的營養(yǎng)需求，同時可用來滿足腸道菌群的營養(yǎng)需求，兩者相得益彰、和平共處，從而能夠合理地完成“人菌共生”條件下，這兩種“異養(yǎng)生物系統(tǒng)”的能量需求來源，確保兩者都能夠?qū)崿F(xiàn)各自物種的遺傳過程[43, 47]。以人體攝食為例，“饑餓源于菌群”的過程持續(xù)3-6個小時，直到下一輪腸道菌群對人體胃腸道黏膜的攻擊開始，繼續(xù)進行下一輪菌群向人體傳遞饑餓感而攝食的過程與循環(huán)。當然，動物的進食并非如此規(guī)則，往往會受到包括食物來源的不確定性以及天敵攻擊等多種因素的影響，只不過此處主要是從宏觀的角度討論進食過程中宿主和菌群之間如何交叉對話的邏輯關系。由此可見，作為宿主的人體和動物與腸道菌群的共處，應該是自然界的天然設計。此前已有研究證明，通過靶向腸道菌群，為其提供足夠的碳源，阻斷和消除腸道菌群對人體胃腸道黏膜的攻擊之后，人和菌群這兩種異養(yǎng)生物系統(tǒng)就能夠各自進入到互不干涉的獨立、自主代謝模式，并且獲得新的平衡[42]。

因此，在提出MG2.0的相關研究基礎方面，不僅有符合邏輯的科學假說，而且有相應的臨床實踐驗證和大量數(shù)據(jù)支持，已發(fā)表系列學術論文[37-44]，說明不論是作為宿主的人類基因組遺傳系統(tǒng)還是作為共生的微生物基因組遺傳系統(tǒng)，只要將這兩種異養(yǎng)生物系統(tǒng)之間的交叉對話協(xié)調(diào)、控制好之后，兩者即可各自都能夠很好地相對獨立工作，從而體現(xiàn)出了兩種異養(yǎng)生物在各自的基因組遺傳系統(tǒng)方面所具有的良好自組織能力。換而言之，慢病的直接表現(xiàn)雖然看起來是宿主基因組遺傳系統(tǒng)自穩(wěn)態(tài)的失衡，然而問題的關鍵卻在于菌群基因組遺傳系統(tǒng)自穩(wěn)態(tài)的失衡。在MG1.0體系中，主要關注的是宿主自身基因組遺傳系統(tǒng)的異常等問題，而并沒有重點和系統(tǒng)關注與其共生的微生物基因組遺傳系統(tǒng)的異常問題；然而在MG2.0體系中，則將共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)的失衡作為“主因”、人類(宿主)基因組遺傳系統(tǒng)的失衡作為“次因”、人體發(fā)生慢病的癥狀作為“結果”而表現(xiàn)出來。

在MG2.0的邏輯體系中，突出強調(diào)了“菌群基因致病論”是慢病的關鍵與核心，而“人類基因致病論”則是前者的順延，因而可將慢病起源與發(fā)展合理地理解為“人菌雙基因組(遺傳系統(tǒng))異常致病論”。以人菌共生狀態(tài)為例，腸道菌群基因組有300-1 000萬個基因，遠比人類基因組的2.5萬個左右基因數(shù)量居多，理論上更復雜、比人類基因組遺傳系統(tǒng)本身的異常更能夠表現(xiàn)出與慢病的相關性甚至因果性。這一點很有可能是當前慢病防控始終難以真正奏效、只能對癥治療、長期依靠藥物維持來改善癥狀的根本原因，例如高血壓患者長期使用降壓藥、糖尿病患者長期使用降糖藥等模式，就是MG1.0階段的自然產(chǎn)物。一旦進入到MG2.0階段，通過科學、合理、安全、可靠的方法，將異常的人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)糾正回歸到健康狀態(tài)，那么人類基因組遺傳系統(tǒng)也將會順應性地從異常逐漸回歸正常，慢病就會自然改善甚至好轉(zhuǎn)，患者就有希望能夠逐漸脫離終生用藥的痛苦，至少將能夠獲得減少用藥量的健康受益。

理論上，相對比較復雜的人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)的群體(微生態(tài))異常，完全有可能成為人類復雜性疾病(慢病)的重要發(fā)病因素，而并不一定是此前相對比較單一和局限的研究思路，主要把慢病起源的矛盾與焦點，集中指向總數(shù)僅為約2.5萬個基因的人類基因組DNA遺傳系統(tǒng)。綜合國內(nèi)外近年來的大量研究可見，腸道菌群基因組的紊亂對于人類慢病的起源與發(fā)展具有重要貢獻，在“基因與疾病”之間的關聯(lián)研究中尤其需要予以重點考慮，否則慢病很難得到顯著改善。只有當同時、并且優(yōu)先從菌群基因組異常角度考慮慢病成因，才有可能獲得慢病防控的真正成功，否則，就很容易陷入事倍功半的局面，其根本原因可能就在于MG1.0時代的慢病防控領域的“脫靶”現(xiàn)象，即MG1.0的科學假說并未能“擊中”慢病首先源于人體共生菌群基因組遺傳系統(tǒng)的異常、其次源于人類基因組遺傳系統(tǒng)異常的“靶心”，其中所缺乏的紐帶和關鍵點則是“饑餓源于菌群”。因此，一旦從MG1.0的傳統(tǒng)認識升級為MG2.0的新認識，那么，慢病防控領域就有可能出現(xiàn)事半功倍和迎來轉(zhuǎn)機的新局面。

4 醫(yī)學遺傳學2.0的科學思路與研究方法

在介紹MG2.0的概念和內(nèi)涵之后，需要進一步討論MG2.0的科學思路和研究方法。

在以往的普通遺傳學教學和研究過程中，通常分別從人類遺傳學和微生物遺傳學兩個角度進行分析和討論，很少涉及兩者之間的交叉對話問題?；趯⑷梭w升級、更新為是“人菌共生體”的新認識，在進行MG2.0的討論過程中，有必要從人菌互動的角度重新看待該問題，即不妨可以將針對單一遺傳系統(tǒng)例如人類或者菌群的遺傳學稱之為“微觀遺傳學”，而將“人菌共生”這種具有典型交叉對話特征的遺傳學稱之為“宏觀遺傳學”，這也是MG2.0的核心，即以研究宿主本身與共生微生物的交叉對話以及兩者之間的“共·遺傳”(Co-heredity)、“雙遺傳”(Dual heredity)或“交叉·遺傳”(Crosstalked heredity)為核心，研究這兩種生命體之間如何能夠獲得共同、良好的遺傳關系，以便對共生的雙方均有利，避免以往只是單獨地研究任一方面與慢病關系的“跛腳現(xiàn)象”，理論上能夠從更全面、更全局的角度理解人類慢病的醫(yī)學遺傳學基礎，因為從根本上而言，人類離不開菌群，人類不能沒有菌群，人類依賴菌群(向人體提供的攝食所必須的饑餓感，否則就容易出現(xiàn)自閉癥等癥狀)，雖然菌群可以不依賴于人類而在自然界中可以生存以繁殖自身的后代[43, 47]。

在MG2.0體系中，應該完全兼容MG1.0的體系，符合向下兼容的原則，并非否定MG1.0，而是對其進行科學合理的升級。這是因為在MG1.0中忽視了共生微生物這個潛在而又極其重要的遺傳變量，而MG2.0則把人類基因組遺傳系統(tǒng)和人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)本身及兩者之間的交叉對話作為重點，以系統(tǒng)、綜合和整合的方式來看待，從而體現(xiàn)出一門學科在發(fā)展過程中的科學邏輯升級與和螺旋式發(fā)展的過程。畢竟微生物遺傳系統(tǒng)代表了原始生命，代表了自然界賦予碳源等有機物在物質(zhì)層面通過自組織方式而具有的天然繁殖力，在其與宿主(人體)共生的條件下進行發(fā)育和發(fā)展，符合自然界的客觀邏輯和人類認識事物的規(guī)律。同時，隨著從MG1.0向MG2.0的升級，以前所有關于宿主基因組遺傳系統(tǒng)和共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)的相對獨立的割裂式研究、尤其是人類對于微生物進行對抗和動輒殺菌、滅菌的相關研究，也都需要考慮到兩者的交叉對話，從而為生物醫(yī)學、生物信息學、系統(tǒng)生物學、計算生物學等多個學科的研究，提出了新任務、新機遇和新挑戰(zhàn)。在MG2.0的框架下，這些學科均需要考慮在“人菌共生”這一新的邏輯和框架下進行深度的系統(tǒng)升級，反過來也必將大幅度促進人類認識自身、認識自然、促進健康的進步與發(fā)展。

事實上，雖然已有大量研究直接或間接地證明人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)與人類慢病之間具有密切相關性[48]，但是，從“相關”到“因果”，還需要大量研究工作，其中最困難的則是，如何將慢病起源的MG1.0的傳統(tǒng)理念逐漸升級到MG2.0的新理念，因為該問題涉及到人類對于新生事物認知能力和認知水平以及認知狀態(tài)方面的改變，需要突破以前的傳統(tǒng)認知模式。當前除過CRISPR等技術為(人類)基因編輯提供重要原理和工具之外[49]，糞菌移植(Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)技術本質(zhì)上也可以理解為針對腸道菌群進行基因編輯的嘗試，已在包括艱難梭菌所導致的難治性腹瀉的治療中發(fā)揮了重要作用[50]。近年來的這些重要研究，實際上構成了從MG1.0升級到MG2.0的先導性事件和前瞻性進展。在我們實驗室開展的慢病防控研究中，通過大量基于包括我們自身在內(nèi)的臨床研究，也已多次證明通過靶向調(diào)控腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)，結合使用健康的生活方式和良好的飲食模式，即可獲得肥胖以及肥胖相關慢病的顯著改善[37-41, 44]，甚至表現(xiàn)出對于成癮性疾病的改善效果[51]，說明在慢病防控方面，重心下沉到腸道，關口前移到菌群，從MG1.0發(fā)展到MG2.0的科學假說，是有前期大量臨床研究基礎的，并不是心血來潮形成的[43, 52]。

眾所周知，在病原微生物研究領域中，科赫法則是極其重要的，對于鑒定病原微生物具有蓋棺定論和一錘定音的作用。然而，隨著從MG1.0向MG2.0的升級，傳統(tǒng)而又經(jīng)典的科赫法則雖然仍然是科學的、重要的、有用的、有效的、必要的，然而也可能面臨升級，這是因為在MG2.0時代的思路與模式不一樣。由于不同的宿主基因組遺傳系統(tǒng)和相應的共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)之間具有天然的彼此適應性和相互選擇性，因此將不同的腸道菌群通過置換、移植等方式，期望在其他宿主類型重現(xiàn)其(致病)表型，并不一定非常合適，有可能需要考慮建立新的研究模式，因為其中涉及到不同宿主的不同生活方式和飲食習慣等復雜問題。例如將老虎、獅子等肉食動物的腸道菌群移植到豬、馬、牛、羊等食草動物的腸道中，從而研究宿主基因組與腸道菌群基因組兩大遺傳系統(tǒng)的相互適應性，這樣的研究是可以理解的，但是由于自然界中已經(jīng)定義了宿主基因組遺傳系統(tǒng)和腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)的彼此天然適應性和相互選擇性，因此任何導致兩者基因組遺傳系統(tǒng)交叉對話的異常和不相適應，都將會通過宿主(基因組遺傳系統(tǒng))的異常或者(腸道)菌群(基因組遺傳系統(tǒng))的異常以及兩者互動的異常，表現(xiàn)出相應的、復雜的異常表型，例如飲食異常、異食癖等，而且在進行致病基因鑒定的過程中，往往并不是單一的宿主基因在起作用，而是一個復雜的(腸道)菌群基因群體聯(lián)合宿主基因群體在起作用。為此，有必要強調(diào)在GWAS研究中，不僅需要考慮以宿主本身的基因組遺傳系統(tǒng)為主的當前研究范式，而且還同時需要考慮共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)的相應變化，甚至后者的變化對于理解慢病起源和發(fā)展更加有效的防控策略更為重要。

顯然，檢測、判定并糾正共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)的異常，并揭示其與共生宿主基因組遺傳系統(tǒng)的相關性，將是MG2.0的重要研究內(nèi)容。需要在思想上充分認識到與宿主共生的微生物基因組遺傳系統(tǒng)的重要性，將人體共生微生物視為人類自身的一部分予以重視和保護，即正常健康的菌群對人體而言，是密不可分的朋友，而不是你死我活的敵人，在現(xiàn)實生活和臨床實踐中嚴格控制抗生素的使用(不到萬不得已的時候不宜濫用)，尤其是嚴控廣譜抗生素的使用，否則將會給人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)帶來毀滅性打擊，而且還有可能誘發(fā)超級耐藥菌的出現(xiàn)。除此之外，樂觀的心態(tài)、良好的生活方式和健康的飲食習慣，按時攝食，不隨意熬夜，遠離煙酒和適當減少辛辣食物的刺激等方法促進身心健康，從生物學角度而言，與避免誘發(fā)腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)發(fā)生異常密切相關[42-43]。

5 開展醫(yī)學遺傳學2.0研究已具備良好科學基礎

在科學研究、尤其是自然科學研究過程中，大道至簡歷來為人們所推崇。在當前慢病高發(fā)的情況下，事倍功半的現(xiàn)象不僅令人頭痛而且充滿疑慮與困惑，醫(yī)療領域雖然投入甚多，然而慢病卻不降反增，說明迫切需要調(diào)整慢病防控思路，從而構成了從MG1.0向MG2.0升級轉(zhuǎn)型的外在壓力與內(nèi)在動力。向MG2.0轉(zhuǎn)型升級后，可以通過科學、合理地改變生活方式和飲食習慣等，促進作為宿主的人類基因組遺傳系統(tǒng)和共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)尤其是與攝食和饑餓相關的腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)的相互適應與再平衡，尤其是以往關于“吃五谷，得百病”以及“病從口入”的原因，在前述“菌心說”學說和MG2.0理論體系的支撐下，能夠比較容易地通過靶向調(diào)控腸道菌群，并調(diào)整攝食的頻率(例如從一日三餐調(diào)整為一日兩餐或一日一餐等方式、其余用餐時間“喂飽菌群”減少和消除饑餓感且預防低血糖、人體暫時無需攝食或減少攝食量即可)而獲得良好的慢病改善和健康受益。通過針對腸道菌群微生態(tài)系統(tǒng)進行宏基因組(測序)分析，判定慢病患者的腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)是否已經(jīng)從異常狀態(tài)向健康狀態(tài)逐漸改善，從而為基于腸道菌群優(yōu)先原則的慢病防控新理念提供醫(yī)學遺傳學依據(jù)[52]。

從地球生命起源和物種進化的先后次序來看，微生物基因組遺傳系統(tǒng)在自然界中已經(jīng)出現(xiàn)了36億年時間，而人類基因組遺傳系統(tǒng)的出現(xiàn)則是近20-200萬年的事情，提示就整個地球生物鏈而言，菌群先來、人類后到。胎兒出生后，進入到充滿微生物(菌群)的自然環(huán)境，從而使得菌群與人體構成了一個人從搖籃到墳墓期間的全程、終生共生體。無論是菌群還是人體，兩者都各自具有強大而又穩(wěn)定的自組織能力，能夠維持自身生命系統(tǒng)的正常運行，只不過同時作為異養(yǎng)生物的菌群和人體系統(tǒng)，當兩者共生的時候，腸道菌群向人體提供饑餓感，迫使人體攝食，食物用來供應菌群和人體的營養(yǎng)與代謝，形成了良好的共生系統(tǒng)，充分體現(xiàn)了“菌心說”學說中“饑餓源于菌群”的核心理念，同時也體現(xiàn)出自然界中關于動物和人與共生微生物尤其是腸道菌群協(xié)同進化的客觀存在[53]。

從“大膽假設，小心求證”的思路出發(fā)，作為一種科學假說，是否能夠站得住腳，必然需要通過大量科學研究和臨床實踐進行檢驗。為此，通過組織相關的學術研討會，針對從MG1.0向MG2.0的轉(zhuǎn)型升級進行深入、廣泛討論，例如由國家科技部、國家自然科學基金委員會、國家衛(wèi)生健康委員會等機構組織專題研討會，與會人員各抒己見，各擺觀點，形成可以求證(不論是證真還是證偽都很重要)的研究路線，通過集智攻關進行科學邏輯分析與判斷，并組織臨床研究進行評判，符合實踐是檢驗真理的唯一標準的實事求是作風?？蓛?yōu)先選擇肥胖以及肥胖相關慢病例如“三高”等進行研究，組織人群隊列，在以糾正腸道菌群基因組遺傳系統(tǒng)為主、糾正人體基因組遺傳系統(tǒng)為輔的MG2.0的思路下，進行科學、客觀研究和驗證，為慢病防控提供解決方案，有望為解決困擾我國多年的慢病防控模式、醫(yī)學研究模式、醫(yī)學教育模式、衛(wèi)生經(jīng)濟學、醫(yī)療改革等一系列事關國計民生的問題，提供新的突破點。

反觀醫(yī)學遺傳學的發(fā)展歷史，正是由于MG1.0領域?qū)τ诼∑鹪磁c遺傳方面以人類基因組遺傳系統(tǒng)為主、而不是以人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)為主，加之在不同個體之間微生物基因組遺傳系統(tǒng)的復雜程度遠遠超過人類基因組遺傳系統(tǒng)之間的復雜程度，而且不同年齡階段、不同地域、不同職業(yè)等都對于人類基因組遺傳系統(tǒng)和共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)有影響，尤其是對于共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)的影響更甚(例如全球各地飲食不同、腸道菌群就顯著不同，其中的微生物基因組遺傳系統(tǒng)也必然顯著不同)，從而導致了在慢病基因鑒定和遺傳方面的“盲人摸象”現(xiàn)象頻頻出現(xiàn)。近年來大量文獻從不同角度重點研究人類基因在不同慢病中的作用，并且大量使用隊列人群進行研究，雖然發(fā)表了海量的文獻，例如在惡性腫瘤領域發(fā)現(xiàn)了大量人類基因突變位點，并形成了GWAS的關聯(lián)圖譜等科學資料，然而，在患者期望得到真正的身體康復和健康關懷方面，這些研究的臨床受益和社會效益還有待進一步提升，反過來提示了從MG1.0升級到MG2.0的迫切性和嚴峻性，這是因為如果從人體共生微生物基因組遺傳系統(tǒng)角度針對慢病進行深入研究，很有可能能夠找到慢病的真正起源問題。

當然，要將MG2.0發(fā)展、完善成一個系統(tǒng)的學科，必然需要大量醫(yī)學科技工作者、尤其是醫(yī)學遺傳學同行的聯(lián)合努力。相信在擁有新的科學思路、面向新的學科方向進行努力發(fā)展的過程中，該目標是能夠?qū)崿F(xiàn)的，并能夠真正惠及我國人民群眾的大健康事業(yè)。

6 結論和展望

在MG1.0時代，人們對于慢病致病基因?qū)用娴年P注，主要集中于多個人類基因的異常方面，并未有意識地將注意力轉(zhuǎn)向人體共生微生物的基因異常，而后者則是MG2.0重點考慮和優(yōu)先考慮的內(nèi)容。與此相關的一個核心問題是，慢病防控究竟應該是以人類基因為中心、還是應該以人體共生微生物(菌群)基因為中心？這一點無疑需要大量深入研究。本文提出從MG1.0發(fā)展到MG2.0的新理念，期望能夠在新的科學假說和醫(yī)學邏輯的基礎上，深入研究慢病的起源與防控策略，促進形成惠及民生、行之有效的慢病防控與健康管理方案。

為此，呼吁醫(yī)學界，尤其是轉(zhuǎn)化醫(yī)學、精準醫(yī)學、精準醫(yī)療領域以及醫(yī)學遺傳學領域的科技工作者，在針對慢病的研究方面，除了積極做好目前面向人類基因的GWAS研究之外，可逐漸將研究的深度和廣度向菌群GWAS角度轉(zhuǎn)移和深化，通過構建不同慢病患者的菌群GWAS圖譜，并研究糾正異常菌群GWAS的方法，通過將異常菌群GWAS恢復到正常菌群GWAS，就有可能顯著提高慢病防控的效率，顯著減少慢病對患者和社會的危害，不僅可促進醫(yī)學遺傳學這門學科在國際領域新發(fā)展，而且還能夠為加速實現(xiàn)“健康中國2030”戰(zhàn)略目標做貢獻。