郭建波，何慶勇，王階，覃堃，代爽，但文超，丁宇坤，王輝

基于國家專利的中藥復(fù)方治療風(fēng)濕性心臟病用藥規(guī)律研究

郭建波1，2，何慶勇2，王階2，覃堃1，2，代爽1，2，但文超1，2，丁宇坤1，2，王輝1，2

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

研究風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療風(fēng)濕性心臟病提供依據(jù)。登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站（http://epub.sipo.gov.cn/），檢索治療風(fēng)濕性心臟病的中藥復(fù)方專利，采用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5對專利數(shù)據(jù)的主治證型、頻數(shù)、配伍規(guī)律、核心藥物及新處方進(jìn)行挖掘分析。納入1996年1月－2019年7月治療風(fēng)濕性心臟病的中藥復(fù)方專利105項(xiàng)，涉及藥物373味，最常見證型為心脈瘀阻證（28次，26.67%）；常用藥物為桂枝（50次，47.62%），常用藥對為白術(shù)-茯苓（31次，29.52%），常用角藥為黃芪-白術(shù)-茯苓（19次，18.10%）；置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則有“當(dāng)歸，五味子→麥冬”等；核心藥物為桂枝、茯苓、黃芪等；核心組合有“白術(shù)-茯苓-生姜”等；新處方有“白術(shù)-生姜-細(xì)辛-丹參-制附子”等。中醫(yī)藥治療風(fēng)濕性心臟病應(yīng)注重辨證論治與用藥規(guī)律，以提高療效。

風(fēng)濕性心臟??；專利；配伍規(guī)律；中藥復(fù)方

風(fēng)濕性心臟病是由甲組乙型溶血性鏈球菌感染引起自身免疫反應(yīng)，累及心臟瓣膜而造成的心臟瓣膜病變。全世界每年約有25萬人死于風(fēng)濕性心臟病，也是年輕患者心血管疾病死亡的主要原因[1-2]?！吨袊难懿?bào)告2018》顯示，我國心血管病總患者數(shù)約2.9億人，其中風(fēng)濕性心臟病患者數(shù)約250萬人，患病率及死亡率仍處于上升趨勢[3]。目前臨床治療風(fēng)濕性心臟病常使用抗生素預(yù)防急性風(fēng)濕熱的發(fā)展與復(fù)發(fā)，或通過手術(shù)對心臟瓣膜進(jìn)行置換或修復(fù)。但抗生素或手術(shù)治療仍存在諸多不良反應(yīng)，若心臟瓣膜損傷患者伴有心力衰竭或房顫，則會增加治療難度[4-6]。中醫(yī)藥辨證治療風(fēng)濕性心臟病有一定療效。本研究通過對國家專利數(shù)據(jù)庫中治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與分析，為中醫(yī)藥治療風(fēng)濕性心臟病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站（http://epub.sipo.gov.cn/），在“中國專利公布公告”的“高級查詢”界面中同時(shí)勾選“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”，分別將“風(fēng)濕性心臟病 and 中藥”及“風(fēng)心病 and 中藥”作為“名稱”項(xiàng)目進(jìn)行檢索，合并檢索結(jié)果。檢索日期2019年8月1日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入國家專利數(shù)據(jù)庫中治療風(fēng)濕性心臟病的全部中藥復(fù)方專利及含中藥提取物專利；中藥藥物組成相同但用量不同的專利可重復(fù)錄入，中藥藥物組成及用量相同的專利僅錄入1次。排除非中醫(yī)藥醫(yī)療類（包括飲品酒水、食品、保健品）專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

建立風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫，將中藥復(fù)方專利的檢索結(jié)果列項(xiàng)排列；按照2015年版《中華人民共和國藥典》[7]規(guī)范中藥及其提取物（中藥提取物轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的中藥）名稱；按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]規(guī)范中藥復(fù)方的主治證型。錄入完成后進(jìn)行2次數(shù)據(jù)審核；不同研究人員進(jìn)行錄入及審核，控制相異率＜5%。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研制的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）分析數(shù)據(jù)。采用頻次統(tǒng)計(jì)方法對納入的中藥復(fù)方專利的主治證型、藥物頻數(shù)進(jìn)行分析；根據(jù)納入專利數(shù)量及相關(guān)參數(shù)預(yù)讀情況，設(shè)置合理支持度與置信度，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法分析中藥復(fù)方專利的配伍規(guī)律、核心藥物，展示相關(guān)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)；設(shè)置合理相關(guān)度與懲罰度，運(yùn)用熵聚類得出核心組合及新處方，展示相關(guān)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

2.1 專利公布情況

本研究共納入治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利105項(xiàng)，專利公布時(shí)間為1996年1月－2019年7月。專利公布時(shí)間及數(shù)量情況見圖1。

圖1 國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利分布

2.2 主治證型

105項(xiàng)專利主治證型包括心脈瘀阻證、心脾兩虛證、氣陰兩虛證、心腎陽虛證、風(fēng)濕熱痹證5種，見表1。

表1 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利主治證型分布

證型頻次頻率/% 心脈瘀阻證2826.67 心脾兩虛證2624.76 氣陰兩虛證2120.00 心腎陽虛證1817.14 風(fēng)濕熱痹證1211.43

2.3 單味藥頻次

105項(xiàng)專利涉及藥物373味，復(fù)方中藥味2～25味，平均（13.00±6.24）味。使用頻次前12位的單味藥詳見表2。

表2 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利單味藥分布（頻次≥25）

中藥名稱頻次頻率/% 中藥名稱頻次頻率/% 桂枝5047.62 甘草3230.48 茯苓4643.81 當(dāng)歸3129.52 黃芪4240.00 麥冬2927.62 白術(shù)3937.14 黨參2725.71 五味子3735.24 炙甘草2523.81 丹參3634.29 白芍2523.81

2.4 對藥頻次

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)23（支持度21.90%）、置信度1，分析105項(xiàng)專利中對藥使用情況，頻次由高到低排列結(jié)果見表3。

表3 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利前8項(xiàng)對藥（支持度個(gè)數(shù)＝23，置信度＝1）

藥物組合頻次頻率/% 藥物組合頻次頻率/% 白術(shù)-茯苓3129.52 黃芪-白術(shù)2523.81 黃芪-桂枝2927.62 白術(shù)-桂枝2523.81 桂枝-茯苓2725.71 麥冬-桂枝2422.86 桂枝-五味子2624.76 黃芪-茯苓2321.90

2.5 角藥頻次

設(shè)定支持度個(gè)數(shù)16（支持度15.24%）、置信度1，分析105項(xiàng)專利中角藥使用情況，頻次由高到低排列結(jié)果見表4。

表4 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利前12項(xiàng)角藥（支持度個(gè)數(shù)＝16，置信度＝1）

藥物組合頻次頻率/% 藥物組合頻次頻率/% 黃芪-白術(shù)-茯苓1918.10 麥冬-當(dāng)歸-五味子1716.19 白術(shù)-桂枝-茯苓1918.10 麥冬-黨參-桂枝1716.19 麥冬-桂枝-五味子1817.14 麥冬-黨參-五味子1716.19 黃芪-桂枝-五味子1817.14 黨參-黃芪-桂枝1615.24 黃芪-當(dāng)歸-桂枝1716.19 麥冬-當(dāng)歸-桂枝1615.24 黨參-當(dāng)歸-桂枝1716.19 黨參-桂枝-五味子1615.24

2.6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的配伍規(guī)律及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

設(shè)定支持度個(gè)數(shù)16（支持度15.24%）、置信度0.89，置信度由高到低前11條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表5?；谂湮橐?guī)律的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，挖掘得到核心藥物為桂枝、茯苓、黃芪等，詳見圖2。

表5 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度個(gè)數(shù)＝16，置信度＝0.89）

關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度 當(dāng)歸，五味子→麥冬1 黨參，五味子→麥冬1 黃芪，當(dāng)歸→桂枝1 白術(shù)，甘草→茯苓0.952 麥冬，當(dāng)歸→五味子0.944 麥冬，黨參→桂枝0.944 麥冬，黨參→五味子0.944 制附子→白術(shù)0.944 黨參，五味子→桂枝0.941 麥冬，黨參，五味子→桂枝0.941 麥冬，黨參，桂枝→五味子0.941

圖2 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（支持度個(gè)數(shù)＝16，置信度＝0.89）

2.7 基于熵聚類的核心組合及新處方

設(shè)定相關(guān)度8、懲罰度5，得到3味藥物核心組合25組，包括“白術(shù)-茯苓-生姜”“白術(shù)-丹參-制附子”等，詳見表6。運(yùn)用熵層次聚類算法，得到用于新處方聚類的核心組合8組，包括“白術(shù)-生姜-細(xì)辛”“桂枝-五味子-五加皮”等，詳見表7，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見圖3。運(yùn)用熵聚類方法進(jìn)一步組合，得到新處方4首，詳見表8，新處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見圖4。

表6 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利3味藥物核心組合（相關(guān)度＝8，懲罰度＝5）

序號核心組合 序號核心組合 1白術(shù)-茯苓-生姜 14茯苓-甘草-白芍 2白術(shù)-丹參-制附子 15桑寄生-熟地黃-山萸肉 3白術(shù)-茯苓-甘草 16桑寄生-熟地黃-蘄蛇 4白術(shù)-生姜-細(xì)辛 17桑寄生-太子參-蘄蛇 5白術(shù)-黃芪-細(xì)辛 18玉竹-生地黃-防己 6白術(shù)-丹參-制附子 19五味子-五加皮-細(xì)辛 7川芎-桑寄生-山萸肉 20車前子-熟地黃-山萸肉 8桂枝-五味子-五加皮 21車前子-熟地黃-蘄蛇 9桂枝-黃芪-五加皮 22黃芪-五加皮-細(xì)辛 10桂枝-黃芪-黨參 23甘草-炙甘草-附子 11桂枝-制附子-五加皮 24甘草-附子-白芍 12桂枝-炙甘草-附子 25炙甘草-當(dāng)歸-附子 13紅花-枳實(shí)-川楝子

表7 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利新處方聚類核心藥物組合（相關(guān)度＝8，懲罰度＝5）

序號核心組合 序號核心組合 1白術(shù)-生姜-細(xì)辛 5白術(shù)-丹參-制附子 2桂枝-五味子-五加皮 6桂枝-炙甘草-附子 3桂枝-制附子-五加皮 7桂枝-五味子-麥冬-炙甘草-黨參 4甘草-炙甘草-附子 8甘草-附子-白芍

圖3 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利新處方聚類核心藥物組合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（相關(guān)度＝8，懲罰度＝5）

表8 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利熵層次聚類新處方（相關(guān)度＝8，懲罰度＝5）

序號新處方 1 白術(shù)-生姜-細(xì)辛-丹參-制附子 2 桂枝-五味子-五加皮-炙甘草-附子 3 桂枝-制附子-五加皮-五味子-麥冬-炙甘草-黨參 4 甘草-炙甘草-附子-白芍

圖4 105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方專利熵層次聚類新處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（相關(guān)度＝8，懲罰度＝5）

3 討論

風(fēng)濕性心臟病主要由風(fēng)濕熱活動引起，急性風(fēng)濕熱是風(fēng)濕性心臟病先兆，可影響各種器官，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的瓣膜損傷和心力衰竭，預(yù)防和長期治療已成為臨床主要關(guān)注的內(nèi)容?！端貑?痹論篇》有“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹也”，中醫(yī)藥在治療風(fēng)濕性心臟病中體現(xiàn)出辨證論治的特色。

本研究共納入105項(xiàng)國家專利數(shù)據(jù)庫中治療風(fēng)濕性心臟病的中藥復(fù)方專利，包含373味中藥，主治的5種證型分別為心脈瘀阻證（26.67%）、心脾兩虛證（24.76%）、氣陰兩虛證（20.00%）、心腎陽虛證（17.14%）、風(fēng)濕熱痹證（11.43%），臨證中應(yīng)注重辨別以上證型?！端貑?平人氣象論篇》有“心臟，血脈之氣也”，心脈瘀阻證患者多因風(fēng)、寒、濕邪傷及心肺氣機(jī)，久則氣虛血瘀；心脾兩虛證患者多因思慮過度而傷心脾，津血耗損，機(jī)體遇風(fēng)、寒、濕邪侵襲，則易致病；氣陰兩虛證患者多因先天稟賦不足，氣血津液虧損，表里俱虛，難以抵御風(fēng)、寒、濕邪，入里累及于心；心腎陽虛證患者多因老年腎陽不足，難以上振心陽，正氣虛損，鼓動乏力，血行不暢，遇風(fēng)、寒、濕邪侵襲更甚，蘊(yùn)于心而致?。伙L(fēng)濕熱痹證患者多因風(fēng)、寒、濕邪偏盛，侵襲肌表導(dǎo)致正邪抗?fàn)?，邪盛則入里化熱，心陽難以抵御而傷。故臨床治療風(fēng)濕性心臟病心脈瘀阻證常用祛風(fēng)除濕、化瘀通脈法，心脾兩虛證常用祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益心脾法，氣陰兩虛證常用祛風(fēng)除濕、益氣養(yǎng)陰法，心腎陽虛證常用祛風(fēng)除濕、溫陽補(bǔ)腎法，風(fēng)濕熱痹證常用祛風(fēng)除濕化熱法。

本研究通過藥物頻次分析得出治療風(fēng)濕性心臟病的高頻核心藥物有桂枝（47.62%）、茯苓（43.81%）、黃芪（40.00%）等?！堕L沙藥解》云：“桂枝……通經(jīng)絡(luò)而開痹澀，甚去寒濕，能止奔豚，更安驚悸?！笨芍鹬ψ鳛楹诵乃幬?，功在散寒化濕、通痹寧心，治療畏寒、心悸不寧等主要癥狀?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》指出：“茯苓味甘平。主胸脅逆氣，憂恚，驚邪，恐悸，心下結(jié)痛，寒熱煩滿，咳逆，口焦舌干，利小便?！避蜍吖υ陂_胸腹、調(diào)臟氣、利水滲濕，中藥復(fù)方專利中多將其作為治療風(fēng)濕性心臟病的核心藥物之一?！侗静輦湟吩疲骸包S芪……溫分肉，實(shí)腠理，瀉陰火，解肌熱?！秉S芪功在補(bǔ)氣固表、益氣升陽、托毒生肌，風(fēng)濕性心臟病患者多有氣機(jī)虛損、邪毒內(nèi)陷，故用藥時(shí)不可忽視黃芪的療效。

通過組方規(guī)律分析可知，專利中最常見的對藥有白術(shù)-茯苓（29.52%）、黃芪-桂枝（27.62%）、桂枝-茯苓（25.71%）等；白術(shù)與茯苓同為健脾化濕之類，脾受濕邪困阻則功能失常，濕犯于心則易致病。最常見的角藥有黃芪-白術(shù)-茯苓（18.10%）、白術(shù)-桂枝-茯苓（18.10%）、麥冬-桂枝-五味子（17.14%）等；氣行則水行，健脾化濕同時(shí)若加以補(bǔ)氣行氣之力，當(dāng)有甚效，故角藥中黃芪、白術(shù)與茯苓最為常見?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則的配伍規(guī)律有“當(dāng)歸，五味子→麥冬”“黨參，五味子→麥冬”“黃芪，當(dāng)歸→桂枝”等；核心藥物為桂枝、茯苓、黃芪等；根據(jù)配伍規(guī)律和核心藥物，五味子常與麥冬相配以養(yǎng)陰生津，同時(shí)合用黨參、黃芪補(bǔ)益氣機(jī)，以桂枝為核心藥物，可共奏通陽復(fù)脈之效。

研究顯示，用于新處方聚類的核心組合有“白術(shù)-生姜-細(xì)辛”“桂枝-五味子-五加皮”“桂枝-制附子-五加皮”等；新處方有“白術(shù)-生姜-細(xì)辛-丹參-制附子”“桂枝-五味子-五加皮-炙甘草-附子”等。可見，部分核心組合中已將白術(shù)、茯苓或桂枝作為基礎(chǔ)藥，同時(shí)加生姜溫中散寒或五加皮祛風(fēng)濕；另有核心組合中用制附子補(bǔ)陽散寒、防風(fēng)祛風(fēng)解表，加山萸肉補(bǔ)益肝腎。而附子補(bǔ)火回陽之力較盛，因其毒性問題，內(nèi)服需煎煮更久或外用。通過參考新處方，臨床可辨證分型進(jìn)行用藥：祛風(fēng)除濕、化瘀通脈法中可用黃芪、當(dāng)歸、桂枝、白術(shù)、茯苓、生姜、甘草等，祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益心脾法中可用白術(shù)、茯苓、生姜、五味子、麥冬等，祛風(fēng)除濕、益氣養(yǎng)陰法中可用黨參、五味子、麥冬、黃芪等，祛風(fēng)除濕、溫陽補(bǔ)腎法中可用制附子、防風(fēng)、山萸肉等，祛風(fēng)除濕化熱法中可用桂枝、茯苓、枳實(shí)等。

綜上所述，本研究通過對國家專利數(shù)據(jù)庫中治療風(fēng)濕性心臟病中藥復(fù)方的數(shù)據(jù)挖掘，期望能為臨床辨證論治、處方用藥及新藥研發(fā)提供一定參考。但本研究缺少中醫(yī)復(fù)方專利的具體藥物劑量與功效的統(tǒng)計(jì)與分析，對臨床處方用藥的指導(dǎo)價(jià)值有限，同時(shí)對風(fēng)濕性心臟病的辨證分型欠缺規(guī)范性。今后將結(jié)合臨床研究與名老中醫(yī)診治經(jīng)驗(yàn)繼續(xù)深入研究。

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Study on Medication Rules of TCM Compounds with National Patents for Treatment of Rheumatic Heart Disease

GUO Jianbo1,2, HE Qingyong2, WANG Jie2, QIN Kun1,2, DAI Shuang1,2, DAN Wenchao1,2, DING Yukun1,2, WANG Hui1,2

To provide references for TCM in treating rheumatic heart disease by studying the medication rules of patented TCM compounds for rheumatic heart disease.The patented TCM compounds for rheumatic heart disease were retrieved on the website of China Patent Publication Notice of the State Intellectual Property Office (http://epub.sipo.gov.cn/), and the main symptoms, frequencies, compatibility rules, core medicines and new prescriptions of patented data were excavated and scored using the Chinese Medicine Inheritance Assistant Platform (V2.5).Totally 105 patented TCM compounds for heart failure from January 1996 to July 2019 were included, involving 373 kinds of Chinese materia medica. The most common main symptoms were heart-vessel stasis syndrome (28 times, 26.67%). The commonly used Chinese materia medica was Cinnamomi Ramulus (50 times, 47.62%). The commonly used medicinal pair was Astractylodis Macrocephalae Rhizoma - Poria (31 times, 29.52%) and the commonly used angle medicine was Astragali Radix - Astractylodis Macrocephalae Rhizoma - Poria (19 times, 18.10%); the association rules with high confidence were "Angelicae Sinensis Radix, Schisandra Chinensis Fructus→Ophiopogonis Radix"; the core medicines were Cinnamomi Ramulus, Poria, and Astragali Radix; the core combination was Astractylodis Macrocephalae Rhizoma - Poria - Zingiberis Rhizoma Recens; the new prescription was Atractylodis Macrocephalae Rhizoma - Zingiberis Rhizoma Recens - Asari Radix et Rhizoma - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Aconiti Lateralis Radix Praeparata.In the clinical treatment of rheumatic heart disease, TCM should pay attention syndrome differentiation and medication rules, in order to improve efficacy and standardize prescription medication.

rheumatic heart disease; patents; compatibility rules; TCM compounds

R259.412；R2-05

A

1005-5304(2020)06-0096-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201908033

中央本級重大增減支項(xiàng)目（2060302）；北京市科技新星計(jì)劃（xx2018026）

何慶勇，E-mail：heqingyongg@163.com

（2019-08-03）

（2019-08-18；編輯：季巍?。?/p>