呂輝，李保生，簡(jiǎn)崇東，郭燦收

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，廣西 百色 533000；3. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 百色 533000；4. 江漢大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430000)

腦海綿狀血管瘤(cerebral cavernous malformation，CCM)是一種由許多薄壁血管組成的異常海綿狀血管瘤。CCM在人群中的發(fā)生率為0.4%～0.8%[1]，并伴有動(dòng)靜脈畸形。CCM是一種常染色體顯性遺傳病，可分為散發(fā)性和家族性兩種類型，55%的CCM有明顯家族遺傳史[2]。為探討壯族患者CCM的臨床特點(diǎn)及其治療后的預(yù)后，我們將右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2017年1月—2019年12月間收治的55例壯族CCM病例進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 男26例，女29例，年齡范圍是3.6個(gè)月到78歲，平均(47.59±17.09)歲。病程范圍是2 h到7年不等，中位病程12.5 d。

1.2 輔助檢查 55例患者均行多序列MR檢查。病變?cè)赥1表現(xiàn)為混合信號(hào)，T2表現(xiàn)為混合信號(hào)和高信號(hào)，病變周圍為低信號(hào)區(qū)。本組患者中3例患者行DSA檢查。

1.3 治療 3例手術(shù)治療 (眼眶、枕葉、小腦半球各1例)， 1例伽馬刀治療，51例保守治療。

2 結(jié)果

2.1 病灶分布及臨床癥狀 43例位于幕上，3例位于小腦半球，6例位于腦干，3例位于眼眶。右側(cè)基底角、腦干、右側(cè)頂葉、上頸髓多發(fā)性病變1例(共1例)。病灶最大直徑4.4～37.0 mm，平均13.1 mm。3例DSA檢查發(fā)現(xiàn)1例左側(cè)M1段重度狹窄，另外2例無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)頭痛17例，頭暈14例，四肢無(wú)力9例。癲癇6例，肢體麻木2例，頸肩痛2例，記憶力受損2例，其他表現(xiàn)暈厥、意識(shí)障礙、言語(yǔ)含糊、疼痛、失眠、嘔吐、口角歪斜、無(wú)癥狀各1例。CCM 分布部位及癥狀統(tǒng)計(jì)詳見(jiàn)表1。

表1 55例CCM壯族患者臨床癥狀及病變部位統(tǒng)計(jì)

2.2 預(yù)后 55例患者治療后均無(wú)死亡。3例均經(jīng)病理證實(shí)為CCM。1例腦干CCM伽馬刀治療過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性功能障礙加重，后經(jīng)對(duì)癥治療明顯好轉(zhuǎn)，恢復(fù)基本肢體功能，遺留有肢體乏力及麻木癥狀。51例保守對(duì)癥治療，3例癲癇發(fā)作次數(shù)減少，仍需藥物維持，1例多發(fā)病灶患者無(wú)力及麻木癥狀基本消失，余47例癥狀基本緩解。

2.3 典型病例 病例1，女，壯族，52歲。于2018年3月8日突發(fā)枕部疼痛，伴有左側(cè)面部、左上肢麻木、乏力癥狀，無(wú)飲水嗆咳、意識(shí)障礙、眩暈等。右側(cè)額葉、腦橋、上頸髓多發(fā)海綿狀血管瘤(見(jiàn)圖1)，DSA檢查無(wú)明顯血管異常(見(jiàn)圖2)，給予脫水、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞及對(duì)癥治療。2018年4月9日隨訪提示左側(cè)面部、左上肢麻木，左側(cè)肢體無(wú)力癥狀明顯減輕。2018年4月30日隨訪見(jiàn)遺留有輕微的左側(cè)口周麻木感，余未訴不適，肢體麻木及無(wú)力癥狀消失。2018年5月25日隨訪癥狀全部消失。復(fù)查頭部MRI未見(jiàn)再出血。

圖1 顱腦MRI

注：圖為右側(cè)額葉、腦橋、上頸髓多發(fā)海綿狀血管瘤(白箭頭所示)。

圖2 顱腦DSA

病例2，女，40歲，2016年5月10日在勞動(dòng)過(guò)程中突發(fā)左側(cè)面癱、右側(cè)肢體麻木感，2～3個(gè)月后出現(xiàn)左側(cè)面部疼痛，伴有眩暈、惡心、嘔吐、視力下降，確診為腦干腦海綿狀血管瘤(見(jiàn)圖3)，腦MRA未見(jiàn)血管異常(見(jiàn)圖4)，經(jīng)脫水降低顱內(nèi)壓及對(duì)癥治療后左側(cè)面癱、右側(cè)肢體麻木癥狀減輕。10個(gè)月后(2017年3月)右側(cè)肢體麻木加重，左眼視物不清，張口困難，行走不穩(wěn)，在外院行伽馬刀治療2次，張口困難及行走不穩(wěn)癥狀緩解，遺留有左側(cè)周圍性面癱，左側(cè)Horner征(+)，伸舌左偏，左側(cè)面部及右側(cè)肢體麻木。2個(gè)家系其他成員篩查未見(jiàn)海綿狀血管瘤病灶。檢查腦血管未見(jiàn)明顯異常。

圖3 顱腦MRI注：圖為腦干腦海綿狀血管瘤(白箭頭所示)。

圖4 顱腦MRA注：圖為腦血管未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

CCM也被稱為腦海綿狀血管畸形，是一種罕見(jiàn)的腦血管疾病，發(fā)病率為0.4%～0.8%[1]。病理研究發(fā)現(xiàn)大量薄壁血管形成海綿狀異常血管團(tuán)。由于血管和血管團(tuán)的引流是正常的血管直徑，瘤內(nèi)血流速度慢，DSA檢查一般顯影正常。CCM可見(jiàn)于大腦的許多部位，70%～80%位于幕上腦組織，20%～30%位于幕下結(jié)構(gòu)。一項(xiàng)臨床統(tǒng)計(jì)分析顯示[3]，CCM 66%在大腦半球(淺表)，18%在腦干，9%在基底節(jié)、丘腦、胼胝體和腦島，6%位于小腦。本研究發(fā)現(xiàn)壯族CCM患者病灶76%位于幕上，11%位于腦干，6%位于小腦，6%位于框內(nèi)，1例多發(fā)，與其他種群病灶分布基本一致。學(xué)者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)海綿竇海綿狀血管瘤占CCM的0.4%～2%，而內(nèi)耳道海綿狀血管瘤較少見(jiàn)[1，4]。

CCM的主要臨床表現(xiàn)為癲癇、局灶性神經(jīng)功能缺損和腦出血。目前，對(duì)CCM自然病程的研究主要集中在出血和癲癇方面。CCM反復(fù)出血是造成臨床癥狀的主要原因。幕上病灶最常見(jiàn)的臨床癥狀為癲癇發(fā)作，概率明顯高于動(dòng)靜脈畸形和膠質(zhì)瘤等顱內(nèi)病變，CCM誘發(fā)的癲癇多為難治性癲癇。CCM誘發(fā)癲癇的具體機(jī)制尚不清楚，含鐵血黃素的沉積可能是誘發(fā)癲癇的重要因素。含鐵血黃素導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸的減少和中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的重組。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞病程越長(zhǎng)，致癇灶越大。5年內(nèi)，4%～6%患者出現(xiàn)癲癇首次發(fā)作。有研究隨訪了107例無(wú)癥狀CCM患者，在中位隨訪時(shí)間12.5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)并無(wú)癲癇發(fā)作[5]。由于CCM出血的定義不同，不同研究的CCM出血率有很大差異。有學(xué)者[6]認(rèn)為腦干CCM出血率高于其他部位，因?yàn)槟X干內(nèi)有大量神經(jīng)核和密集的傳導(dǎo)束，容易出現(xiàn)癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，在CCM壯族患者中以頭痛、頭暈、肢體乏力、癲癇發(fā)作為主要癥狀，與文獻(xiàn)報(bào)道中癥狀基本一致[1]，但是出現(xiàn)的概率有所不同，頭痛和頭暈癥狀占據(jù)了50%以上。

目前，磁共振成像是診斷CCM的最佳方法。梯度回波序列、高場(chǎng)強(qiáng)磁共振敏感加權(quán)成像、彌散張量成像和功能磁共振成像的應(yīng)用更容易發(fā)現(xiàn)CCM病變。CT和MRI聯(lián)合應(yīng)用的診斷準(zhǔn)確率高于單用MR和CT[7]，檢出率與病理檢查基本一致[8]。根據(jù)MRI的特點(diǎn)，CCM可分為4種類型：Ⅰ型：病灶中心為高信號(hào)，T2WI為等信號(hào)；Ⅱ型：病灶中部呈網(wǎng)狀混雜，周圍呈低環(huán)狀，爆米花征較典型；Ⅲ型：多見(jiàn)于家族性CCM，T1、T2等信號(hào)或低信號(hào)；Ⅳ型：磁共振梯度回波(gradient echo，GRE)和磁敏加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)可檢測(cè)常規(guī)序列無(wú)法檢測(cè)到的小病灶。有文獻(xiàn)表明[7]，GRE對(duì)家族性CCM的檢出率優(yōu)于常規(guī)MR。此外，GRE還能鑒別其他腦海綿狀血管瘤病變。SWI能準(zhǔn)確識(shí)別脫氧血紅蛋白和含鐵血黃素，在檢測(cè)非出血性病變和微血管擴(kuò)張方面具有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)明確病變范圍。DWI可提高CCM順磁材料的信號(hào)對(duì)比度，對(duì)鑒別小病灶有價(jià)值。因此，常規(guī)MRI、GRE、SWI和DWI聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高診斷率[9]。由于病灶內(nèi)反復(fù)出血及鈣化，CCM在影像學(xué)上典型表現(xiàn)為“桑葚”征或“爆米花”征。所有病例均經(jīng)MRI診斷，具有良好的敏感性和特異性。

目前，手術(shù)切除病灶是CCM的根治性治療方法。CT引導(dǎo)立體定向手術(shù)安全性高，并發(fā)癥少，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值[10]，有適應(yīng)證而無(wú)禁忌證的患者預(yù)后較好。CCM的手術(shù)適應(yīng)證主要有：①多發(fā)性病灶；②局灶性神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展性加重；③病灶位于腦干表面。對(duì)癥狀輕、病變深的患者建議保守治療，但隨著手術(shù)器械的改進(jìn)，一些深部病變也可考慮手術(shù)切除，建議對(duì)靠近腦干表面并可通過(guò)手術(shù)安全區(qū)域進(jìn)入深部的海綿狀血管瘤進(jìn)行手術(shù)治療[11]。不易手術(shù)的病灶，伽馬刀治療明顯緩解癲癇發(fā)作，不同邊緣劑量及體積與預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性，位于顳葉的病灶伽馬刀治療有效率低。放療適用于位于中顱窩病灶[12]。CCM一般預(yù)后良好。腦干部位的病灶出血或再出血的發(fā)生率較高，首次癥狀性腦出血增加癥狀性再出血的概率，2年后再出血概率開始下降[13]。

CCM屬于常染色體不全顯性遺傳疾病，根據(jù)發(fā)作類型CCM可分為散發(fā)型和家族遺傳型，55%的CCM有明顯的家族遺傳史。CCM基因突變的研究是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。研究表明[13]，與CCM發(fā)病率有關(guān)的基因主要是CCM1、CCM2和CCM3。CCM1位于7q11.2-q21，CCM2位于7p13-15，CCM3位于3q25.2-27。40%的致病基因位于CCM1，20%位于CCM2，40%位于CCM3。CCM1～CCM3均有家族遺傳傾向。研究證實(shí)三個(gè)CCM基因突變可能通過(guò)基因突變調(diào)節(jié)WNT/-catenin、TGF-及Notch多條信號(hào)通路導(dǎo)致CCM發(fā)生[2，14]。

CCM基因突變與人群和種族密切有關(guān)，CCM在人群中基因突變的研究可以為患者提供遺傳咨詢服務(wù)。CCM 的發(fā)生可能與 KRIT1蛋白單倍劑量不足有關(guān)，這與此前文獻(xiàn)[15]報(bào)道相一致，有助于解釋 CCM 的發(fā)病機(jī)制。通過(guò)超促排卵，單精子注射及胚胎培養(yǎng)后，到可供活檢的囊胚，將在胚胎發(fā)育的第5 d或第6 d取外滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，從而篩選出不含此致病位點(diǎn)的胚胎[16]。CCM 患者顱內(nèi)病變程度可能與遺傳學(xué)相關(guān)，SWSⅠ型患兒應(yīng)盡早手術(shù)，術(shù)后效果良好; CCM Ⅲ型患者接受血管瘤病病灶及致癇灶切除術(shù)后，隨訪效果良好[17]。

本文對(duì)55例CCM壯族患者進(jìn)行了回顧性分析，CCM壯族患者病灶多位于幕上，與其他種群的研究結(jié)果基本一致[1]，手術(shù)切除效果好，但手術(shù)率低。一般來(lái)說(shuō)，保守治療能獲得良好預(yù)后。