王劭亮，王書(shū)龍，陳 蓉，聶善化，王 勇

膀胱印戒細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的腫瘤，患者就診時(shí)通常為腫瘤中晚期，5年平均生存率僅為27%～30%[1]。有25%的患者在診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，60%的患者在12個(gè)月內(nèi)死亡。我院近年來(lái)共收治2例原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌患者。

1 病例報(bào)告

病例1 男，51歲。因“排尿不暢5年余，肉眼血尿1個(gè)月”于 2011年2月入院。尿液分析：紅細(xì)胞1280/μl，白細(xì)胞321/μl，尿培養(yǎng)(-)。癌胚抗原、甲胎蛋白、前列腺特異性抗原均正常范圍。泌尿系彩超：膀胱左側(cè)壁42 mm×38 mm低回聲腫塊。靜脈尿路造影檢查：膀胱左側(cè)壁充盈缺損，提示占位性病變。泌尿系CT檢查：雙側(cè)輸尿管下段增粗，膀胱左側(cè)壁大小40 mm×36 mm占位，與盆壁組織界限不清。尿液脫落細(xì)胞學(xué)檢查：少許異形細(xì)胞。膀胱鏡檢查：膀胱左側(cè)壁可見(jiàn)新生物，基底部寬，表面充血、糜爛。新生物多處取活檢，病理報(bào)告：膀胱印戒細(xì)胞癌(圖1A)。建議患者行根治性膀胱切除、腸代膀胱術(shù)，患者因個(gè)人原因放棄手術(shù)和進(jìn)一步治療。隨訪4個(gè)月，死于腫瘤轉(zhuǎn)移、全身臟器衰竭。

病例2 男，66歲。因“尿痛、肉眼血尿5個(gè)月” 于2014年7月入院。尿液分析：紅細(xì)胞762/μl，白細(xì)胞35/μl。癌胚抗原、甲胎蛋白、前列腺特異性抗原均正常范圍。盆腔CT：膀胱壁明顯彌漫性增厚，盆腔淋巴結(jié)不大。盆腔MRI結(jié)果與CT相似，矢狀位MRI顯示膀胱前壁至后壁彌漫性增厚。膀胱鏡檢查：膀胱后壁廣泛存在非乳頭狀隆起性病變，伴有黏膜水腫。取多處活檢，病理報(bào)告：膀胱印戒細(xì)胞癌。完善胃鏡、腸鏡和胸部CT檢查，均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)膀胱外病灶。排除前列腺和尿道疾病后，考慮患者術(shù)后生活質(zhì)量，遂行膀胱癌根治性切除、原位新膀胱術(shù)。切除標(biāo)本可見(jiàn)：膀胱壁彌漫性增厚和黏膜水腫，局部有充血、糜爛、潰瘍。光鏡下顯示腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，大量黏液形成，導(dǎo)致細(xì)胞核受壓，細(xì)胞核成新月形改變(圖1B)。高分級(jí)的印戒細(xì)胞侵犯、浸潤(rùn)周圍的漿膜和血管?；颊咝g(shù)后行氟尿嘧啶衍生物S1(80 mg/m2，第1～14天)和順鉑(70 mg/m2，第8天)共4個(gè)周期的治療。術(shù)后隨訪48個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的證據(jù)。

圖1 膀胱印戒細(xì)胞癌病理(HE，×100)

2 討 論

印戒細(xì)胞是指細(xì)胞內(nèi)充滿黏液的液泡將深染的細(xì)胞核擠壓到細(xì)胞的一側(cè)，形成印戒的特征性表現(xiàn)。因?yàn)橛〗浼?xì)胞癌腫瘤由單一的印戒細(xì)胞組成，所以臨床罕見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，印戒細(xì)胞癌的患者其腫瘤細(xì)胞超過(guò)50%～60% 為印戒細(xì)胞[2]。臨床上對(duì)印戒細(xì)胞癌最重要的鑒別診斷是漿細(xì)胞樣變的尿路上皮癌，因后者也具有顯著的印戒細(xì)胞樣細(xì)胞群[1]。2016年新修訂的WHO泌尿系統(tǒng)和男生殖器官腫瘤分類中，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌屬于浸潤(rùn)性尿路上皮癌，其中還包括漿細(xì)胞樣/彌漫型，均為膀胱尿路上皮腫瘤的亞型，在這個(gè)新分類中，膀胱印戒細(xì)胞癌不再歸類為腺癌[3]。

原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌多發(fā)于50～70歲患者，男、女比例為3∶1，其臨床表現(xiàn)與常見(jiàn)的膀胱尿路上皮癌相比，并無(wú)特異性。65%以上出現(xiàn)血尿，其他常見(jiàn)癥狀有排尿困難、尿急和恥骨上區(qū)疼痛[1]。由于膀胱三角區(qū)腫瘤生長(zhǎng)迅速，尿路梗阻類表現(xiàn)如少尿、膀胱刺激、腰部疼痛和腎功能不全亦可為發(fā)病初期表現(xiàn)。依照腫瘤TNM分期，在診斷時(shí)25%的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，50%的患者處于Ⅳ期，有T4b、淋巴結(jié)陽(yáng)性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

膀胱印戒細(xì)胞癌膀胱CT或彩超均可發(fā)現(xiàn)膀胱壁彌漫性增厚，靜脈尿路造影檢查可發(fā)現(xiàn)充盈缺損和腎積水，與膀胱尿路上皮癌相似。在膀胱鏡檢查時(shí)67%會(huì)出現(xiàn)腫瘤外生性生長(zhǎng)[1]，從形態(tài)學(xué)上看，可表現(xiàn)為息肉樣、帶蒂、無(wú)蒂或浸潤(rùn)性潰瘍。另外，膀胱鏡下可見(jiàn)大片水腫區(qū)域，這些類似于膀胱皮囊樣的改變常發(fā)生在腫瘤晚期。這種組織學(xué)改變提示病變迅速浸潤(rùn)膀胱黏膜下層，而病變?cè)缙诔Ｈ狈γ黠@的黏膜病變，這使得早期很難發(fā)現(xiàn)膀胱印戒細(xì)胞癌。本組1例表現(xiàn)為膀胱腫物，另1例表現(xiàn)為膀胱彌漫性增厚，均未發(fā)現(xiàn)膀胱印戒細(xì)胞癌具有特征性的表現(xiàn)。

同膀胱尿路上皮癌一樣，膀胱印戒細(xì)胞癌的檢查包括胸部、腹部和盆腔CT及上尿路的CTU檢查。但為尋找原發(fā)病灶，胃十二指腸鏡、結(jié)腸鏡、乳腺鉬靶、婦科檢查都是必要的。有學(xué)者建議，行PET/CT檢查和MRI檢查可確定分期，但這些檢查的價(jià)值沒(méi)有得到公認(rèn)[4]。目前，盡管對(duì)于癌胚抗原進(jìn)行了廣泛的研究，但對(duì)原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的腫瘤標(biāo)志物及最佳治療方式尚未確定[5]。臨床現(xiàn)將手術(shù)作為其治療性手段[6]，主要包括經(jīng)尿道病變切除術(shù)、膀胱部分切除術(shù)、膀胱根治性切除術(shù)及尿液轉(zhuǎn)流術(shù)。有學(xué)者傾向于選擇膀胱根治性切除術(shù)而不是膀胱部分切除術(shù)，因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查并不能全部顯示局部浸潤(rùn)[7]。當(dāng)然，對(duì)于少數(shù)體積較小、境界清楚的原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌或者臍尿管印戒細(xì)胞癌，膀胱部分切除術(shù)或經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)仍可做為首選，而且這類患者的預(yù)后通常較好[8]。

Boukettaya等[9]對(duì)2例印戒細(xì)胞混有尿路上皮癌患者進(jìn)行放療后，印戒細(xì)胞仍占有主導(dǎo)地位，提示膀胱印戒細(xì)胞癌對(duì)放療反應(yīng)較差。Ammari等[10]報(bào)道，2例原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌患者在行根治性膀胱切除術(shù)后，采用順鉑和吉西他濱治療后，1例(pT3bN1M0)患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別達(dá)到18個(gè)月和22個(gè)月。本組病例2行膀胱根治性切除術(shù)后，采用順鉑和S-1聯(lián)合化療，術(shù)后隨訪48個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的預(yù)后差，原因包括出現(xiàn)癥狀時(shí)間較晚，無(wú)癥狀進(jìn)展期較長(zhǎng)、多種治療方式療效不佳及腫瘤生物學(xué)表型的侵襲性較高，非臍尿管腫瘤、癌胚抗原指標(biāo)升高及膀胱彌漫性皮囊樣組織改變也可能與預(yù)后較差相關(guān)。與膀胱黏液癌、乳頭狀和未分類的膀胱腫瘤亞型相比，原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的5年生存率是最差的[8]。未接受治療的患者，自然病程為3.5個(gè)月[1]。本組病例1確診后拒絕治療，隨訪4個(gè)月后死亡，與文獻(xiàn)[1]報(bào)道基本一致。下一步將對(duì)原發(fā)性膀胱印戒細(xì)胞癌的診治進(jìn)行更深入地研究和討論。