劉振興 高 翔 張 震 魏建昌

（1.武安市中醫(yī)院，河北武安 056300；2.山西省臨縣人民醫(yī)院，山西呂梁 033200）

我國的惡性腫瘤患者中比例較高的是原發(fā)性肝癌，該類患者中大多數(shù)未能在患病早期到院就診，發(fā)現(xiàn)時多處于中晚期，目前經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）是最常用的治療方案[1]。肝癌TACE術使用的化療藥物中比較常用的包括蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類及鉑類等。肝癌細胞中耐藥基因表達水平較高，造成常規(guī)藥物治療對肝癌患者的療效一般。雷替曲塞是新型的胸腺苷酸合成酶抑制劑，對腫瘤細胞凋亡起誘導作用[2]。雷替曲塞優(yōu)勢在于半衰期可長達198h，已在臨床治療晚期實體腫瘤中廣泛應用[3]。本文旨在回顧性分析連續(xù)單用雷替曲塞或表柔比星TACE治療原發(fā)性肝癌的2組病例其多項指標變化情況，探索雷替曲塞在原發(fā)性肝癌TACE術中的應用價值，結果如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取武安市中醫(yī)院2017年1月至2018年12月收治的118例行TACE治療的原發(fā)性肝癌患者作為研究對象。按隨機數(shù)字表法分為研究組及常規(guī)組。采用雷替曲塞的共計48例；采用表柔比星的共計70例。納入標準：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中相關診斷；肝功能Child-Pugh A級或B級；心臟、肺、肝等重要臟器功能正常；參與研究前未接受雷替曲塞或表柔比星全身化療以及TACE手術治療；TACE術中均單獨采用化療藥物治療。排除標準：患有其他惡性腫瘤或遠處轉移；心、肺、肝等臟器功能嚴重衰退；具有凝血功能障礙；肝功能Child-Pugh分級為C級；研究經(jīng)武安市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者簽署知情同意書后進行。2組患者均完成1次TACE治療，比較2組患者年齡性別等一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

（1）TACE治療方法

所有患者采取仰臥體位，均進行常規(guī)消毒、鋪巾等操作，實施局部麻醉后，以皮股動脈作為穿刺點，方法為改良Seldinger法，采用導絲將5 F導管引導至腹腔干，通過肝總動脈造影明確病灶位置、大小、數(shù)量等情況。若患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤血供來源或染色缺損時，插入插管在腸系膜上動脈等位置仔細尋找。A組患者按3 mg/m2用量給予雷替曲塞以及碘油化療栓塞治療；B組按40 mg/m2用量給予表柔比星以及碘油化療栓塞治療；2組患者的碘油用量限制在20 mL以下。術后對所有患者的動脈穿刺點采取加壓包扎處理，8 h內(nèi)下肢嚴格制動并臥床1 d；嚴密監(jiān)測患者生命體征、穿刺點滲血以及右足背動脈搏動情況。術后按常規(guī)方式進行對癥支持治療；嚴密監(jiān)測患者惡心嘔吐、發(fā)熱等不良反應情況，發(fā)現(xiàn)異常時及時采取有效措施處理?；颊呙看谓槿胫委熐熬捎蒙细共吭鰪奀T、MR進行檢查并根據(jù)結果評估療效，治療間隔4～6周。

（2）療效及不良反應評價

術后30 d左右2組患者接受上腹部CT、MRI檢查，參照改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）[5]對療效進行評估。共包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）4種。完全緩解指動脈增強期所有目標病變均消失，PR指動脈期強化的病灶直徑總和縮小30%以上，若直徑總和增加20%以上則為PD，若未滿足PR、PD條件的則為SD。根據(jù)CR+PR計算有效率（RR），疾病控制率（DCR）根據(jù)CR+PR+SD計算。術后患者的血液不良反應、肝腎功能損害采用美國國立癌癥研究院常見不良反應術語評定標準（NCI-CTCAE）V4.0[6]進行評估。本項研究主要觀察指標為無進展生存期（PFS），其次是術后1個月的療效及不良反應的評價結果。

1.3 統(tǒng)計學分析

將研究數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用（±s）計量資料，利用t檢驗組間比較；以百分比（%）對計數(shù)資料進行表示，采用χ2檢驗比較差異。2組患者的生存期采用Kaplan-Meier法分析并進行生存率曲線的Log-Rank檢驗，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 比較2組臨床療效

2組患者均未出現(xiàn)完全緩解情況，研究組的RR、DC分別為37.50%、87.50%。常規(guī)組上述指標分別為25.71%、80.00%。經(jīng)比較2組RR、DCR差異不明顯，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 比較2組患者TACE術后療效[例（%）]

2.2 不良反應

比較2組不良反應情況，2組患者均為1～2級不良反應，例如骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱等，可耐受。骨髓抑制主要表現(xiàn)包括白細胞及紅細胞含量降低等。2組間不良反應比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 比較2組患者TACE術后不良反應[例（%）]

2.3 PFS

A組平均PFS、中位PFS（mPFS）均遠高于B組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。

3 討論

臨床惡性腫瘤中肝癌屬于多見類型，該疾病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)排名第五，致死率穩(wěn)居第三[7]。TACE是臨床治療中晚期肝癌的常用方式之一，但治療過程中的藥物并無統(tǒng)一選擇標準。其中最常用的藥物是蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、鉑類等。阿霉素、表柔比星是蒽環(huán)類化療藥物中典型代表，多以單藥或聯(lián)用方式參與治療，長期使用會增加患者痛苦[8]。由此研究效果更為顯著的TACE治療藥物是目前腫瘤介入的研究重點。新型的細胞毒藥物雷替曲塞是喹啉類葉酸類似物之一，對胸腺嘧啶合成酶具有抑制效果[9]。雷替曲塞主要通過促進細胞內(nèi)的葉酸基聚谷氨酸合成酶快速代謝，產(chǎn)生一系列抑制作用更強的多聚谷氨酸類化合物，達到抑制細胞DNA合成進而抗腫瘤的目的。

國內(nèi)外針對肝癌采用雷替曲塞TACE治療效果均有報道，現(xiàn)有文獻證實，應用雷替曲塞安全性較高的方式為經(jīng)動脈灌注，并且具有高療效、不良反應低等特點[10]。本項研究結果表明，研究組患者中18例出現(xiàn)PR，僅6例出現(xiàn)PD，經(jīng)計算RR為37.50%，DCR為87.50%；常規(guī)組的RR、DCR分別為25.71%，80.00%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義。導致該結果的原因分析如下：患者術后1個月進行療效評估，可能化療藥物效用并未全部發(fā)揮，該藥物的效果是長期的，以栓塞效果進行評估導致結果出現(xiàn)偏差；栓塞不徹底導致化療藥物未能在局部長時間發(fā)揮效果；患者對化療藥物的敏感性存在一定差異。

比較2組不良反應情況，發(fā)現(xiàn)2組多為骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱等輕度不良反應（P＞0.05），2組的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但研究組的血小板下降、肝區(qū)疼痛、轉氨酶升高情況遠優(yōu)于常規(guī)組。2組均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，可能是栓塞材料、栓塞劑用量、栓塞程度因素影響導 致。

本項研究的2組mPFS分別為181 d、71 d，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。周麗[11]針對雷替曲塞TACE治療的mPFS進行研究后得出的mPFS為10.3個月，與本文結果存在較大差距，可能是入組患者質(zhì)量及治療方案差異導致的偏差，該學者研究中的研究組mPFS相對于常規(guī)組仍具有明顯差異，患者的PFS得到明顯延長。導致該結果的原因可能是雖然藥物均作用于細胞DNA，但雷替曲塞的血漿半衰期為189 h，遠高于表柔比星，故而具有更明顯優(yōu)勢。經(jīng)TACE治療后可長時間維持有效血藥濃度，達到有效抑制、殺死腫瘤細胞的目的[12]。本研究中2組患者的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但心臟功能異常的患者采用雷替曲塞具有更顯著效果。

綜上所述，雷替曲塞單藥TACE治療原發(fā)性肝癌相比于表柔比星等傳統(tǒng)藥物，在持續(xù)治療效果及不良反應方面具有明顯優(yōu)勢，提高患者的生存獲益。應擴大樣本量針對雷替曲塞單藥方案在原發(fā)性肝癌介入治療中的療效、安全性進行進一步探索。