鐘海林 傅茜 王偉仲 邢程亮 林丹平 鐘文

[摘要]目的 探討高壓氧（HBO）聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療中晚期鼻咽癌患者的效果。方法 選取解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院2016年6月～2018年6月收治的80例中晚期鼻咽癌患者作為研究對(duì)象，按照患者治理意愿分為HBO聯(lián)合組（34例）與單純放療組（46例）。HBO聯(lián)合組先進(jìn)行HBO治療再進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放射治療，單純放療組采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放射治療方法。完成治療后，觀察并記錄兩組的體征癥狀、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分及放療急性不良反應(yīng)，比較鼻咽部腫瘤體積大小變化情況。結(jié)果 治療完成后，HBO聯(lián)合組患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的緩解率高于單純放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;HBO聯(lián)合組患者的生活質(zhì)量改善效果優(yōu)于單純放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;HBO聯(lián)合組3級(jí)及以上急性放射性不良反應(yīng)的發(fā)生率（17.6%）低于單純放療組（41.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;患者放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查MRI，HBO聯(lián)合組患者的腫瘤治療緩解率高于單純放療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 對(duì)于中晚期鼻咽癌患者，HBO聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療可以提高調(diào)強(qiáng)放療療效，減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，降低急性放射性不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]鼻咽癌;放射治療;高壓氧治療;腫瘤縮小

[中圖分類號(hào)] R739.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）5（b）-0099-04

Effect of hyperbaric oxygen combined with intensity modulated radiotherapy in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma

ZHONG Hai-lin1? ?FU Qian2? ?WANG Wei-zhong1? ?XING Cheng-liang1? ?LIN Dan-ping1? ?ZHONG Wen3▲

1. Department of Ophthalmology and Otorhinolaryngology， the First Hospital of Naval Force of Southern Theater Command PLA， Guangdong Province， Zhanjiang? ?524005， China; 2. Department of Ophthalmology and Otorhinolaryngology， 92830 of PLA Navy， Hainan Province， Haikou? ?571122， China; 3. Department of Physical Examination， the 74th Group Army Hospital of Southern Theater Command PLA， Guangdong Province， Guangzhou? ?510318，China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of hyperbaric oxygen （HBO） combined with intensity modulated radiotherapy （IMRT） on patients with advanced nasopharyngeal carcinoma （NPC）. Methods A total of 80 patients with advanced NPC from June 2016 to June 2018 in the First Hospital of Naval Force of Southern Theater Command PLA were selected as the research object. The patients were divided into the HBO combined with IMRT group （34 cases） and the only IMRT group （46 cases） according to their treatment intention. In the HBO combined with IMRT group， HBO treatment was performed first， then intensity-modulated radiotherapy. The only IMRT group was treated with normal IMRT. After the treatment， the patients′ symptoms and signs， Karnofsky performance state score and acute radiotherapy response were observed and recorded in the two groups， and the nasopharyngeal tumor volume regression was compared between the two groups. Results After the completion of the whole treatment course， the regression rate of neurological symptoms and signs of patients in the HBO combined with IMRT group were higher than those in the only IMRT group， and the difference was also statistically significant （P<0.05）. The improvement effect of quality of life in the HBO combined with IMRT group was better than that in the only IMRT group， with statistically significant differences （P<0.05）. The incidence of acute radioactive side reactions equal or greater than grade 3 in the HBO combined with IMRT group was 17.6%， which was much lower than that in the only IMRT group （41.3%）， and there was also a statistically significant difference （P<0.05）. MRI was reexamined 1 month after radiotherapy， and the tumor remission rate of patients in the HBO combined with IMRT group was higher than that in the only IMRT group， and the difference was also statistically significant （P<0.05）. Conclusion For the patients with advanced NPC， HBO combined with IMRT can improve the curative effect of radiotherapy， relieve the neurological symptoms and signs， reduce the incidence of acute side effects of radiotherapy， and improve the quality of life of patients.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma; Radiotherapy; Hyperbaric oxygen therapy; Tumor regression

我國(guó)的華南地區(qū)特別是廣東、廣西，是全世界鼻咽癌最高發(fā)的地區(qū)，本病最有效的臨床根治手段是以放療為主的綜合治療[1]。大量臨床資料顯示，早期鼻咽癌患者經(jīng)過(guò)合理而規(guī)范的綜合性治療手段后其5年生存率可高達(dá)90%以上[2]。隨著技術(shù)的發(fā)展和放射治療手段的不斷成熟，精準(zhǔn)的調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)可以在確保鼻咽部腫瘤部位受照劑量增加的同時(shí)，盡可能地減少周圍臨近正常組織的所受照射劑量，實(shí)現(xiàn)劑量的精準(zhǔn)投照，其能夠進(jìn)一步提高鼻咽癌患者的5年生存率。在當(dāng)前技術(shù)條件下，對(duì)于即使已是局部中晚期的鼻咽癌患者，通過(guò)采取合理有效的綜合性治療措施，其5年生存率也可高達(dá)60%～80%[3]。根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)，鼻咽癌放射治療失敗的主要原因是由于腫瘤局部受照射劑量不足，患者經(jīng)過(guò)放療后，鼻咽部深處仍殘留部分腫瘤組織，若單純?cè)黾油墩談┝侩m可殺死腫瘤細(xì)胞，但可能會(huì)導(dǎo)致周圍鄰近正常組織產(chǎn)生較嚴(yán)重的放療副作用。因此，為提高患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量，減少放療并發(fā)癥的影響，尋找合適的腫瘤組織放射增敏手段，成為當(dāng)今放射腫瘤學(xué)研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。相關(guān)研究表明，惡性腫瘤有些細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)是腫瘤組織對(duì)放療和化療等治療措施有很強(qiáng)的抗拒性，并由此產(chǎn)生耐受的原因之一，同時(shí)缺氧還將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞呈進(jìn)一步生長(zhǎng)發(fā)展?fàn)顟B(tài)[4]。通過(guò)高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療方法可以增加組織間氧濃度、氧分壓，增大氧的彌散距離，迅速有效地改善腫瘤組織內(nèi)部細(xì)胞缺氧狀態(tài)，從而達(dá)到減輕水腫和各種缺血、缺氧性損傷的作用效果[5]。已有研究表明，鼻咽癌患者用HBO治療后5～25 min內(nèi)能提高腫瘤組織內(nèi)平均氧分壓數(shù)的10倍，從而增強(qiáng)了放療對(duì)腫瘤乏氧細(xì)胞的殺傷作用，使得腫瘤局控率提高，進(jìn)一步減少腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，同時(shí)降低了放療并發(fā)癥的發(fā)生[6]。本研究對(duì)比分析中晚期鼻咽癌患者在HBO治療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療和單純調(diào)強(qiáng)放療后的療效，從而為HBO在放療中的作用提供臨床理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院2016年6月～2018年6月收治的80例經(jīng)病理證實(shí)的中晚期鼻咽癌患者作為研究對(duì)象，其中T3期43例，T4期37例。按照患者治療意愿分為HBO聯(lián)合組（34例）與單純放療組（46例）。HBO聯(lián)合組及單純放療組患者的性別、年齡、卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分及鼻咽部腫瘤原發(fā)病灶及腫大淋巴結(jié)的大小比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為鼻咽癌患者;②患者KPS評(píng)分≥70分，均為適合放療者;③所有患者按2008鼻咽癌分期標(biāo)準(zhǔn)均為中晚期患者[7]，既往無(wú)放療史，并簽署知情同意書，同意放射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者主要臟器（包括心臟、肝、肺、腎及骨髓）功能異常;②有HBO治療禁忌證。結(jié)合患者治療意愿，所有患者及其家屬均知情同意;本研究經(jīng)解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2治療方法

單純放療組采用美國(guó)Varian Clinac iX直線加速器6MV X線，使用調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)。各靶區(qū)定義參考《2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)》，各危及器官劑量滿足限定要求[8]。

HBO聯(lián)合組先進(jìn)行HBO治療，可采用多人同時(shí)共用醫(yī)用空氣加壓氧艙法，HBO治療開始時(shí)先加壓15～20 min，然后進(jìn)行減壓20～25 min，保持HBO艙內(nèi)空氣壓力為2.0～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓，即0.20～0.25 MPa。在每次的治療過(guò)程中，患者始終戴口鼻面罩吸純氧60 min，然后休息10 min再改吸空氣10 min，每天1次，每個(gè)療程為10 d，總共需2～3個(gè)療程。患者接受完HBO治療后，半小時(shí)內(nèi)完成調(diào)強(qiáng)放療，放療方式同單純放療組[9]。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分別在兩組患者開始放射治療時(shí)、放射治療結(jié)束后1個(gè)月觀察神經(jīng)癥狀和體征、生活質(zhì)量、腫瘤近期療效、放療的急性放射性不良反應(yīng)，并進(jìn)行療效對(duì)比。

1.3.1神經(jīng)癥狀和體征評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征緩解由患者本人和其主管醫(yī)師同時(shí)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，緩解標(biāo)準(zhǔn)為接受放射治療結(jié)束后1個(gè)月患者50%以上的神經(jīng)癥狀和體征得到有效緩解。

1.3.2生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)? 以患者接受放射治療前后KPS評(píng)分的對(duì)比為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者KPS評(píng)分增加≥10分，并維持4周以上為好轉(zhuǎn);患者KPS評(píng)分無(wú)明顯變化為穩(wěn)定;患者KPS評(píng)分減少≤10分為惡化。

1.3.3腫瘤近期療效的比較? 治療開始時(shí)行頭頸部MRI檢查，分別記錄腫瘤原發(fā)病灶及腫大淋巴結(jié)大小。治療結(jié)束1個(gè)月后，再對(duì)每位患者行MRI檢查，并重新勾畫腫瘤原發(fā)病灶及腫大淋巴結(jié)大小[10]。計(jì)算每位患者的腫瘤原發(fā)病灶及腫大淋巴結(jié)的消退情況，評(píng)價(jià)腫瘤治療的緩解率。按RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），總緩解=CR+PR[11]。

1.3.4急性放射性不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)? 比較兩組患者接受治療后的3級(jí)以上急性不良反應(yīng)的發(fā)生率，主要不良反應(yīng)為口干反應(yīng)、口腔黏膜和咽部反應(yīng)、照射部位的皮膚反應(yīng)，不良反應(yīng)分級(jí)參照RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者神經(jīng)癥狀和體征緩解率的比較

HBO聯(lián)合組患者與單純放療組患者治療后的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征緩解率分別為91.2%（31/34）和73.9%（30/46）。兩組患者神經(jīng)癥狀和體征緩解率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.275，P<0.05）。

2.2兩組患者生活質(zhì)量的比較

HBO聯(lián)合組患者與單純放療組患者的生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)率分別為88.2%（30/34）和60.9%（28/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.343，P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者腫瘤近期療效的比較

HBO聯(lián)合組的總緩解率為88.2%（30/34），單純放療組的總緩解率為60.9%（28/46），兩組的治療總緩解率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.343，P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者急性放射性不良反應(yīng)的比較

HBO聯(lián)合組患者治療后發(fā)生3級(jí)及以上急性不良反應(yīng)6例，其發(fā)生率為17.6%，單純放療組患者發(fā)生3級(jí)及以上急性放射性不良反應(yīng)19例，其發(fā)生率高達(dá)41.3%。兩組患者的3級(jí)及以上急性放射性不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.093，P<0.05）（表4）。

3討論

通常正常組織的氧分壓為30～60 mmHg，而腫瘤組織由于發(fā)展速度快，生長(zhǎng)所需能量也較正常組織多。隨著腫瘤組織不斷生長(zhǎng)變大，其內(nèi)部將逐漸出現(xiàn)乏氧狀態(tài)，氧分壓只在2.5～30.0 mmHg，中心的氧分壓幾乎為0 mmHg，從而導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部的生物學(xué)特性發(fā)生明顯的改變[13]。正是由于惡性腫瘤中乏氧細(xì)胞群的存在，使其對(duì)各種治療方式敏感性降低，特別是對(duì)放射線產(chǎn)生較強(qiáng)的抗拒性，常規(guī)的放療劑量往往不能殺死所有腫瘤細(xì)胞。通過(guò)增加總的放療劑量雖能滿足殺死所有腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治愈腫瘤的需要，但這種方式將導(dǎo)致腫瘤周圍臨近正常組織所受照射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其耐受量，引起嚴(yán)重的放射毒副作用[14]。已有大量研究證實(shí)，腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因之一就是腫瘤組織內(nèi)部乏氧細(xì)胞群的存在，使得部分中晚期鼻咽癌患者腫瘤原發(fā)病灶經(jīng)過(guò)放射治療后，所受照射劑量不足以殺死腫瘤細(xì)胞，從而嚴(yán)重影響了放射治療效果[15]。同時(shí)，單純?cè)黾又委煼派鋭┝靠赡墚a(chǎn)生嚴(yán)重的急性放射性不良反應(yīng)，由此使得鼻咽癌患者產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀和體征，降低接受放射治療后遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[16]。

HBO聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療通過(guò)HBO增強(qiáng)腫瘤組織內(nèi)氧分子的擴(kuò)散，使得氧離子化產(chǎn)生活性氧，從而誘導(dǎo)細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷，恢復(fù)腫瘤組織對(duì)放射治療的敏感性。Narozny等[17]的研究發(fā)現(xiàn)HBO聯(lián)合放射治療可提高治療腫瘤復(fù)發(fā)的療效，并減輕放射性損傷的副作用。Bennett等[18]對(duì)比分析了單純放療組與HBO聯(lián)合放射治療腫瘤，發(fā)現(xiàn)HBO聯(lián)合組不僅可明顯提高頭頸部腫瘤患者的1年生存率（RR=0.83，P=0.03）以及其5年生存率（RR=0.82，P=0.03），而且HBO聯(lián)合組可明顯減少放射治療引起的正常組織壞死（RR=6.76，P=0.03）并顯著減少因接受放療導(dǎo)致的部分正常組織嚴(yán)重壞死（RR=2.35，P<0.01）。

本研究治療結(jié)束時(shí)的影像學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)于T3、T4期患者，施加HBO治療可以部分提高腫瘤的縮小程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而對(duì)于早期鼻咽癌患者，HBO聯(lián)合放療治療增益率則不明顯，推測(cè)可能與腫瘤的大小相關(guān);晚期的鼻咽癌患者具有更大的腫瘤體積，其內(nèi)部的供氧狀況也更差，HBO治療可以明顯改善供氧狀況，提高腫瘤細(xì)胞放射線的敏感性，但其確切的機(jī)制在臨床上有待進(jìn)一步的研究[19]。在治療過(guò)程中，每次治療前施加HBO治療的患者在食欲、精神狀態(tài)、睡眠、疲乏等一般生活情況均較未行HBO的患者較好，這與周旋等[20]的研究相類似。

鼻咽癌是我國(guó)最為常見的頭頸部惡性腫瘤之一，由于其所發(fā)位置結(jié)構(gòu)的特殊性，絕大多數(shù)鼻咽癌患者確診時(shí)已為中晚期;因其發(fā)病部位深在，周圍結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)很難根治，效果不佳。調(diào)強(qiáng)放射治療是中晚期鼻咽癌最為有效的治療手段，但由于腫瘤周圍包繞了對(duì)射線極為敏感的正常組織，提高照射劑量易導(dǎo)致急性放射性不良反應(yīng)和晚期不良反應(yīng)的發(fā)生，而照射劑量不足將提高腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

綜上所述，HBO是一種簡(jiǎn)便、有效且安全的輻射增敏措施，可提高腫瘤的放療效果。但因條件的限制和認(rèn)識(shí)的不足，臨床應(yīng)用較少。從以上研究結(jié)果可以看出HBO聯(lián)合放射治療不僅可提高中晚期鼻咽癌患者的放療近期療效及改善存活期的生活質(zhì)量，且明顯降低急性放療性不良反應(yīng)的發(fā)生。但HBO聯(lián)合放射治療對(duì)鼻咽癌患者遠(yuǎn)期療效及能否減少晚期放療副作用的發(fā)生，其合理的病例選擇及最佳的聯(lián)合應(yīng)用方案仍需進(jìn)一步長(zhǎng)期積累資料，進(jìn)行深入的研究和探討。

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（收稿日期：2019-10-30? 本文編輯：祁海文）