李梅 木尼熱?艾尼瓦爾 王琦 陳玉飛 艾熙 袁華 肖慶齡

摘要 目的：探索芪參補氣膠囊治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）肺氣虛證的臨床療效與安全性。方法：選取2017年10月16日至2018年11月20日在新疆維吾爾族自治區(qū)克州人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診隨診的COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者480例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組240例，進行為期52周的觀察。2組患者均給予健康指導、家庭氧療、沙美特羅替卡松粉吸入劑、竹瀝膠囊等基礎治療;對照組在基礎治療上給予玉屏風膠囊口服，2粒/次，3次/d;觀察組在基礎治療上給予芪參補氣膠囊口服，3粒/次，3次/d。觀察比較2組患者的相關指標。結(jié)果：觀察組平均急性加重次數(shù)（1.62±0.93）次，對照組（1.83±0.97）次，觀察組發(fā)作次數(shù)顯著減少（t=2.262，P=0.012）。觀察組相對于對照組的急性加重風險RR=0.869（0.763～0.988，P=0.032），降低了13.1%。伴有咳嗽、喘息、便秘或吸煙的患者，觀察組急性加重風險更低（P<0.05）。觀察組CAT評分、FEV1顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。觀察組炎性反應指標（TNF-α、IL-6、IL-8）改善情況顯著優(yōu)于對照組。觀察組不良事件發(fā)生率顯著低于對照組。結(jié)論：芪參補氣膠囊與玉屏風散均具有良好的提高免疫功能，改善COPD屬肺氣虛證者咳痰喘癥狀的作用。其中芪參補氣膠囊減少急性加重風險的效果較玉屏風膠囊更好，且安全性良好，值得推廣使用。

關鍵詞 芪參補氣膠囊;慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期;肺氣虛證;隨機對照研究;急性加重;CAT評分;呼吸功能;免疫功能

Curative Effect Observation of Qishen Buqi Capsule in the Treatment of Pulmonary Qi Deficiency Syndrome of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD）in Stable Stage

LI Mei1，Minire·Ainiwa1，WANG Qi2，CHEN Yufei1，AI Xi1，YUAN Hua1，XIAO Qingling3

（1 Kezhou People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Atushi，845350，China; 2 The Third Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China; 3 Jiangsu Province Hospital of Integration Chinese and Western Medicine，Nanjing 210028，China）

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy and safety of Qishen Buqi Capsule in the treatment of pulmonary qi deficiency syndrome of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in stable stage.Methods：By using the method of randomized controlled trial，a total of 480 cases of COPD patients with lung qi deficiency in stable stage were randomly divided into 2 groups，240 cases in each group，and observed for 52 weeks.Both groups were given basic treatment such as health guidance，family oxygen therapy，salmeterol and ticasone powder inhalation，Zhuli Capsule，etc.; the control group was given Yupingfeng Capsule orally，2 a time，3 times a day; the observation group was given Qishen Buqi Capsule orally，3 a time，3 times a day，on the basis of basic treatment.The main endpoint was the number of acute exacerbations in the 2 groups.The secondary indexes included：the CAT score and the respiratory function（FEV1、FVC、FEV1/FVC%）at the baseline，the 3rd，the 6th and the 12th month of treatment; immune function indexes（IGA，IgG，complement C3，CD4，CD8，CD4/CD8）and inflammatory reaction indexes（TNF-α，IL-6，IL-8）were measured at baseline and at the end of treatment in the first 96 patients; occurrence of adverse events in 2 groups.Results：There was no significant difference in drop off rate and lost visit rate between the 2 groups（P> 0.05）.There was no significant difference in baseline between the 2 groups（P> 0.05）.The average number of acute exacerbations in the observation group was 1.62±0.93 times，while that in the control group was 1.83±0.97 times.The frequency of seizures in the observation group was significantly reduced（t=2.262，P=0.012）.The risk of acute exacerbation in the observation group was reduced by 13.1%，RR=0.869（0.763～0.988），P=0.032，compared with the control group.Qishen Buqi Capsule helped patients with cough，wheeze，constipation or smoking at baseline，with a lower risk of acute exacerbation（P<0.05）.The CAT score and FEV1 in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.There were no significant differences in FVC，F(xiàn)EV1/FVC% and immune function indexes（IgA，complement C3，CD4，CD8，CD4/CD8）between the 2 groups（P> 0.05）.The improvement of inflammatory response indicators（TNF-a，IL-6，IL-8）in the observation group was significantly better than that in the control group.The incidence of adverse events in the observation group was significantly lower than that in the control group.Conclusion：Both Qishen Buqi Capsule and Yupingfeng Powder have good effects on improving immune function and improving cough，expectoration and wheezing symptoms in COPD patients with lung qi deficiency syndrome.Among them，Qishen Buqi Capsule can significantly reduce the risk of acute exacerbation compared with Yupingfeng Capsule.Especially for patients with cough，wheeze，constipation and other symptoms and smoking history，Qishen Buqi Capsule significantly reduces the risk of acute exacerbation，and has good safety，which is worthy of popularization.

Keywords Qishen Buqi Capsule; Stable chronic obstructive pulmonary disease; Lung qi deficiency syndrome; Randomized controlled study; Acute exacerbation; Cat score; Respiratory function; Immune function

中圖分類號：R256.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.013

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）是一種具有氣流阻塞特征的氣道或肺泡異常，可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病，我國40歲以上人群患病率高達8.2%，位居全球死亡原因的第3位[1-2]，其防治對人民健康意義重大。COPD管理目標包括：減輕當前癥狀，包括緩解癥狀、改善運動耐量和改善健康狀況;降低未來風險，包括防止疾病進展、防止和治療急性加重和減少病死率;其中預防急性加重是COPD患者管理的重要一環(huán)，但截至目前尚無確認有效的免疫調(diào)節(jié)治療藥物[1]。中醫(yī)學認為，“肺氣虛”是COPD的致病之本，若肺氣虛則外邪乘虛襲肺，其他臟腑之邪氣也易于傳變于肺，治宜補肺益氣。既往的研究發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期患者聯(lián)合使用補肺益氣的傳統(tǒng)中成藥玉屏風顆粒52周，能顯著減少急性加重的風險32.3%[3]。芪參補氣膠囊在玉屏風散的基礎上配伍西洋參，可進一步增強益氣固表、扶正祛邪的作用，同時氣陰同補，可中和補氣藥燥性，為探索其是否能更有效預防COPD急性加重，特開展了隨機對照試驗研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月16日至2018年11月20日在新疆維吾爾族自治區(qū)克州人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診隨診的COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者480例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組240例。在為期52周的研究中，觀察組脫失24例（可進行療效評價216例），對照組脫失32例（可進行療效評價208例），2組脫失率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.294，P=0.255）。一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準并經(jīng)患者及其家屬知情同意。

1.2 診斷標準 參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[4]。1）有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰癥狀;2）有暴露于危險因素的病史;3）除外哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結(jié)核和彌漫性泛細支氣管炎等其他疾病;4）吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣量與總用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）<70%。

1.3 納入標準 1）診斷為COPD者;2）處于臨床穩(wěn)定期至少持續(xù)4周，且中醫(yī)辨證為“肺氣虛證”者（由2名中醫(yī)師共同診斷）;3）40～80歲者;4）過去1年至少2次急性發(fā)作，或至少1次因為AECOPD住院治療者;5）對本研究知情同意并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）合并哮喘，或患有其他呼吸系統(tǒng)疾病者;2）接受過肺切除或肺移植術者;3）每天需要接受12 h以上氧療者;4）需要接受肺康復治療者;5）合并嚴重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、惡性腫瘤等其他系統(tǒng)和器官疾病者;6）妊娠期，哺乳期婦女;7）對研究涉及的相關藥物過敏者;8）正在接受其他可能具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物治療，1月內(nèi)參加過其他臨床試驗等可能干擾研究結(jié)果的干預措施者;9）酗酒、阿爾茲海默病、精神異常、溝通障礙等不能配合研究與隨訪者。

1.5 脫落與剔除標準 1）未按方案規(guī)定完成研究者;2）研究中失去聯(lián)系者;3）未按規(guī)定，使用了可能影響療效評價的治療方法者;4）因為各種原因中途不愿繼續(xù)參加研究者（其中因為不良反應、不能耐受研究藥物而退出研究者，納入不良事件評價）。

1.6 治療方法 1）基礎治療：2組患者均給予統(tǒng)一的健康指導（研究者經(jīng)過相同培訓與考核，使用標準的患教課件，溝通話術，鍛煉推薦方法）、家庭氧療（統(tǒng)一的氧療指征：PaO2≤55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或SaO2≤88%）、沙美特羅替卡松粉吸入劑、竹瀝膠囊等基礎治療。2）急性加重時的治療選擇，按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》推薦的方案[4]。3）對照組在基礎治療上連續(xù)給予玉屏風膠囊（江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z10980026）口服，2粒/次，3次/d。4）觀察組在基礎治療上連續(xù)給予芪參補氣膠囊口服（同藥集團大同制藥有限公司，國藥準字B20020329），3粒/次，3次/d。

1.7 觀察指標 1）統(tǒng)計2組患者急性加重情況;2）觀察2組患者治療3個月、6個月、12個月時的CAT（慢阻肺患者自我評估測試問卷，COPD Assessment Test）評分;3）觀察2組患者治療3個月、6個月、12個月時的呼吸功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC%）情況;4）前96例參加研究的患者，檢測其治療前后的免疫功能指標（IgA、IgG、補體C3、CD4、CD8、CD4/CD8）和炎性反應指標（TNF-α、IL-6、IL-8）;5）觀察不良事件發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用優(yōu)效，單尾研究設計，設α=0.05，β=0.1。樣本量估計系根據(jù)專家問卷調(diào)查結(jié)果，假設終點指標（年平均急性加重次數(shù)）最小有臨床意義的改善為減少0.4次，以此作為計算變量進行計算，并擴大20%后進行取整（240對）。采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料如果為正態(tài)分布，采用均數(shù)加減標準差（±s）表示，采用t檢驗;如果為非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位間距）表示，采用非參數(shù)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組患者急性加重次數(shù)比較 對照組共208例患者可評價，其中153例急性加重367次，平均急性加重次數(shù)（1.83±0.97）次;觀察組共216例患者可評價，其中138例急性加重336次，平均急性加重次數(shù)（1.62±0.93）次;觀察組發(fā)作次數(shù)顯著減少，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.262，P=0.012）。觀察組相對于對照組的急性加重風險RR=0.869（0.763-0.988），P=0.032，降低了13.1%。

2.2 2組患者影響急性加重次數(shù)的相關因素分析? 經(jīng)過單因素分析發(fā)現(xiàn)，伴有咳嗽、喘息、便秘或吸煙的患者，觀察組急性加重風險更低。見表2。

2.3 2組患者CAT評分與呼吸功能比較 治療6個月后，2組CAT評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組間的CAT評分、FEV1、FVC、FEV1/FVC等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 2組患者免疫與炎性反應指標比較 共93例（觀察組47例，對照組46例）患者完成了治療前后的免疫與炎性反應指標測定，包括IgA、補體C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8。結(jié)果顯示，觀察組炎性反應指標TNF-α、IL-6、IL-8改善情況顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者不良反應發(fā)生率比較 可能與藥物相關的不良事件共報告30例（51例次），其中觀察組共9例患者發(fā)生9例次（咽干2、口渴2、便秘3），對照組共21例患者發(fā)生42例次（包括腹瀉2、便秘8、惡心2、口渴6、咽干咽癢7、涕血4、牙齦炎5、口腔潰瘍4、結(jié)膜炎1、失眠3等），均為輕微不良事件，觀察組不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.120，P=0.024）。

3 討論

COPD的病理本質(zhì)是氣道的慢性炎性反應[4-7]：在中央氣道，炎性細胞侵潤表層上皮，黏液分泌腺增大和杯狀細胞增多使黏液分泌增加;在外周氣道內(nèi)，慢性炎性反應導致氣道壁損傷和修復的過程反復發(fā)生;炎性反應進而溢出呼吸系統(tǒng)，引致全身性的低烈度炎性反應，導致肺外并發(fā)癥和全身效應。其中T淋巴細胞在COPD炎性反應中扮演重要角色，同時也是機體免疫功能核心環(huán)節(jié)，上啟非特異免疫，直接調(diào)控細胞免疫，下達體液免疫，T細胞活性異常，導致COPD患者容易被病毒、細菌等病原體感染，誘發(fā)急性加重，加速肺功能損害，從而影響患者預后[7-10]。

COPD穩(wěn)定期的管理目標[4]包括：1）減輕當前癥狀：包括緩解癥狀、改善運動耐量和改善健康狀況;2）降低未來風險：包括防止疾病進展、防止和治療急性加重和減少病死率。這就要求，在緩解癥狀和預防急性加重時，應選擇既能減輕或穩(wěn)定患者炎性反應，又能提高機體免疫功能的，具有雙向調(diào)節(jié)作用的藥物，二方面缺一不可。例如：全身性糖皮質(zhì)激素，雖然可以有效控制炎性反應，緩解癥狀，但是卻造成免疫功能下降，容易并發(fā)感染;而某些免疫增強劑，雖然能顯著提高免疫功能，卻又同時增加炎性反應，加重COPD病情。

芪參補氣膠囊（原名：芪皇膠囊）方自我國傳統(tǒng)經(jīng)典名方“玉屏風散”，在玉屏風散基礎上，增加具有“滋陰補氣，清熱生津”作用的西洋參[11-12]。方中黃芪補中益氣，升陽固表，是為君藥;臣以白術，健脾益氣，助黃芪益氣固表之功;防風走表散風，御邪固正，以為佐藥;以西洋參為佐使藥，益氣生津、滋陰清熱;共奏益氣固表，氣陰同補之功效。全方配伍精當，一芪一參，既加強“益氣固表，扶正祛邪”之功效，又加味西洋參，中和了補氣藥的燥性，增加了滋補肺陰的功效，達到氣陰同補，補而不燥，更適合老年患者長療程使用，尤其適用于久咳、氣喘，辨證為“肺氣虛證”與“肺腎氣陰兩虛證”的患者[13]。

西洋參（Panax Quinquefolius）性涼，味甘、微苦，歸心、肺、腎經(jīng)，具補氣養(yǎng)陰，清熱生津之功效，用于主治“氣血陰虧，虛熱煩倦，咳喘痰血，內(nèi)熱消渴，口燥咽干”等[14]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)西洋參具有：免疫雙向調(diào)節(jié)[15]、抗氧化[16]、抗炎[17]、抗缺氧[18]等作用，適用于COPD穩(wěn)定期的治療。

本研究中，對辨證為“肺氣虛證”的COPD穩(wěn)定期患者，連續(xù)治療1年后，其年急性加重次數(shù)較玉屏風膠囊組顯著減少0.21次（P<0.05），急性加重風險降低了13.1%（P<0.05）。并且單因素分析揭示，芪參補氣膠囊正是對伴咳嗽、喘息、便秘或有吸煙史等，可能肺陰不足、氣陰虧虛的患者，具有更顯著的防治作用（P<0.05），驗證了加味西洋參，增加滋補肺陰作用之方義。

通過對免疫與炎性反應指標的檢測發(fā)現(xiàn)：芪參補氣膠囊膠囊和玉屏風膠囊都能顯著提高免疫功能（P<0.05），且2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;都能顯著抑制TNF-α、IL-6、IL-8的表達（P<0.05），但芪參補氣膠囊作用更明顯（P<0.05），使血清炎性反應因子水平更接近正常值。因此從現(xiàn)代醫(yī)學角度看，加味西洋參之氣陰同補，主要體現(xiàn)在更平衡的免疫和炎性反應的雙向調(diào)節(jié)，特別是對炎性反應的負調(diào)節(jié)和COPD穩(wěn)定期的管理至關重要。

芪參補氣膠囊不良事件的發(fā)生率顯著低于玉屏風膠囊組（P<0.05），不僅揭示芪參補氣膠囊較玉屏風膠囊更安全，方便患者自我診斷、自我治療;而且揭示其更適于長期使用，更適合老年患者和兒童患者使用。特別是其顯著減少了便秘、口渴、咽干咽癢、涕血、牙齦炎、口腔潰瘍、結(jié)膜炎、失眠等，中醫(yī)學歸結(jié)為“上火”的不良事件，印刷證了加味西洋參可氣陰同補、補而不燥的作用特點。

通過對呼吸功能的檢查發(fā)現(xiàn)：芪參補氣膠囊沒有更顯著改善FEV1/FVC（%）（P>0.05），這提示其減少急性加重風險的作用，與舒張支氣管可能關系不明顯。

綜上所述，芪參補氣膠囊與玉屏風散均具有良好的提高免疫功能，改善COPD屬肺氣虛證者咳痰喘癥狀的作用。其中芪參補氣膠囊較玉屏風膠囊更能減少急性加重風險，對伴咳嗽、喘息、便秘等癥狀和有吸煙史的患者降低急發(fā)作用更加顯著，且安全性良好，值得推廣使用。

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（2020-07-13收稿 責任編輯：王楊）

基金項目：中國人口福利基金會慢病防控工程科研支撐計劃項目（MBKY2017A003）作者簡介：李梅（1992.01—），女，本科，住院醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合呼吸疾病的診治，E-mail：1432259254@qq.com通信作者：肖慶齡（1974.04—），男，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合呼吸疾病的診治，E-mail：qinglingx1974@hotmail.com