王強 張華

【摘要】目的：研究硫酸鎂、硝苯地平片聯(lián)合地西泮對重度子癇前期患者血壓、血清可溶性Endoglin（sEng）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體（sFlt-1）水平和妊娠結(jié)局的影響。方法：將86例重度子癇前期患者隨機均分為研究組（硫酸鎂、硝苯地平片聯(lián)合地西泮治療）和對照組（硫酸鎂治療）各43例。比較兩組治療效果，比較兩組治療前及治療2周后血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、血液流變學(xué)[全血高切黏度（HBV）、全血低切黏度（LBV）、血漿黏度（PV）、纖維蛋白原（PF）]、血清疾病相關(guān)因子[sEng、sFlt-1、白血病抑制因子（LIF）]水平，比較兩組患者妊娠結(jié)局（剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息）。結(jié)果：治療2周后，兩組總有效率比較無顯著差異（P>0.05）。治療2周后，兩組患者血壓（SBP、DBP）、血液流變學(xué)（HBV、LBV、PV、PF）、sEng、sFlt-1水平均較治療前顯著下降，研究組明顯低于對照組（P<0.05）;兩組患者LIF水平均較治療前顯著上升，研究組明顯高于對照組（P<0.05）。兩組患者剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息發(fā)生率比較均無顯著差異（P>0.05）。結(jié)論：硫酸鎂、硝苯地平片聯(lián)合地西泮治療重度子癇前期效果顯著，能夠有效降低患者血壓、血清sEng、sFlt-1水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：硫酸鎂;硝苯地平;地西泮;重度子癇前期;血清sEng;血清sFlt-1

子癇前期是孕婦及胎兒死亡的主要原因，發(fā)病率約為5%～7%[1]。作為孕婦妊娠期特有疾病，其臨床表現(xiàn)為孕前血壓正常孕婦于20周后出現(xiàn)蛋白尿、水腫、高血壓及多器官損害等癥狀[2]。重度子癇前期的癥狀會更嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)子癇腦血管意外、昏迷等并發(fā)癥[3]。目前臨床治療目的是改善患者癥狀及母嬰結(jié)局，主要治療原則是解痙、降壓及鎮(zhèn)靜[4]。硫酸鎂是解痙劑，能夠有效解痙、利尿、促進(jìn)微循環(huán)、松弛血管[5]。硝苯地平是鈣通道阻滯劑，能夠通過抑制鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放來發(fā)揮降壓作用[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，胎盤分泌的可溶性Endoglin（sEng）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體（sFlt-1）與子癇前期的發(fā)生有一定聯(lián)系[7]。故本研究應(yīng)用硫酸鎂、硝苯地平片聯(lián)合地西泮治療重度子癇前期，探究其對患者血壓、血清sEng、sFlt-1水平和妊娠結(jié)局的影響，取得一定結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017.10～2019.2我院收治的重度子癇前期患者86例，其中年齡24～38歲，平均（29.78±3.60）歲，采用系統(tǒng)隨機化法均分為研究組和對照組各43例，兩組基本情況均衡可比（P>0.05），見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中重度子癇診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②孕周>20周者;③單胎妊娠者;④患者自愿且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他妊娠期合并癥者;②肝腎臟、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;③意識障礙、精神障礙或認(rèn)知障礙者;④有對本研究藥物不耐受者。

終止標(biāo)準(zhǔn)：①不遵守醫(yī)囑用藥，無法判斷其療效者;②患者自身因素自行退出本研究者;③患者病情加重，不適宜繼續(xù)進(jìn)行研究者。

1.2方法

1.2.1 治療方法

所有患者入院后均給予吸氧、臥床、鎮(zhèn)靜等基礎(chǔ)治療。對照組給予硫酸鎂（生產(chǎn)企業(yè)：河北天成藥業(yè)股份有限公司、規(guī)格：2.5g×10ml、國藥準(zhǔn)字：H20033861）治療，負(fù)荷量為2.5～5.0g，與100ml濃度為5%的葡萄糖注射液混合后靜脈滴注給藥，而后采用1～2g/h的速度靜脈滴注維持，每日給藥劑量<25g。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予口服硝苯地平（生產(chǎn)企業(yè)：德州德藥制藥有限公司、規(guī)格：10mg、國藥準(zhǔn)字：H10920005）10mg/次，3次/d;同時給予口服地西泮（生產(chǎn)企業(yè)：華中藥業(yè)股份有限公司、規(guī)格：2.5mg、國藥準(zhǔn)字：H42021528）5mg/次，3次/d。兩組均持續(xù)治療2周。

1.2.2 指標(biāo)檢測方法

治療前及治療2周后評估以下指標(biāo)：①血壓：使用電子血壓儀檢測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。②血液流變學(xué)：抽取肘靜脈血5ml，加入肝素抗凝，采用血流變儀檢測全血高切黏度（HBV）、全血低切黏度（LBV）、血漿黏度（PV）、纖維蛋白原（PF）。③血清疾病相關(guān)因子：抽取清晨空腹靜脈血4ml于未加抗凝劑的試管中，常溫靜置1h后離心10min，速度為3000r/min，分離血清保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測sEng、sFlt-1、白血病抑制因子（LIF）水平。

1.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)[9]

顯效：蛋白尿、水腫、等臨床癥狀基本消失，血壓水平<140/90mmHg;有效：臨床癥狀有所改善，血壓水平為140/90～160/110mmHg;無效：臨床癥狀無明顯改善，血壓水平>160/110mmHg。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療效果，比較兩組治療前及治療2周后血壓（SBP、DBP）、血液流變學(xué)（HBV、LBV、PV、PF）、血清疾病相關(guān)因子（sEng、sFlt-1、LIF）水平，比較兩組患者妊娠結(jié)局（剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，組間對比進(jìn)行χ2檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗，計量資料使用（±s）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，以P<0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療2周后，兩組總有效率比較無顯著差異（P>0.05），見表2。

2.2 兩組血壓比較

治療2周后，兩組患者SBP、DBP水平均較治療前顯著下降，研究組明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

2.3 兩組血液流變學(xué)比較

治療2周后，兩組患者HBV、LBV、PV、PF水平均較治療前顯著下降，研究組明顯低于對照組（P<0.05），見表4。

2.4 兩組血清疾病相關(guān)因子比較

治療2周后，兩組患者sEng、sFlt-1水平均較治療前顯著下降，研究組明顯低于對照組;兩組患者LIF水平均較治療前顯著上升，研究組明顯高于對照組（P<0.05），見表5。

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較

兩組患者剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息發(fā)生率比較均無顯著差異（P>0.05），見表6。

3 討論

子癇前期是婦產(chǎn)科常見多發(fā)疾病，是導(dǎo)致產(chǎn)褥期被送入重癥監(jiān)護(hù)室的主要原因之一。其主要病理變化為全身多個部位小血管痙攣、局部缺血、內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致臟器血流灌注減少，危及母嬰安全。且有研究顯示，部分子癇前期患者因為未給予積極的降壓治療，導(dǎo)致死亡風(fēng)險不斷增加[10]。因此不斷探究療效更好的治療方案改善重度子癇前期患者臨床癥狀及妊娠結(jié)局具有重要意義。

目前臨床治療子癇前期多以解痙、利尿、降壓及鎮(zhèn)靜為主，而硫酸鎂是臨床常用的解痙劑之一，能夠增加患者機體內(nèi)血紅蛋白與氧的親和力，松弛血管，抑制血管運動中樞，提升子宮動脈血流量，從而改善胎兒缺氧狀況;另外，硫酸鎂能夠抑制乙酰膽堿分泌，阻斷神經(jīng)與肌肉的傳導(dǎo)，接觸動脈血管痙攣，緩解骨骼肌痙攣，預(yù)防子癇發(fā)作[11]。因此本研究結(jié)果顯示，兩組患者均獲得良好的臨床療效，且兩組間臨床有效率比較無顯著差異。但硫酸鎂主要作用為解痙，減輕水腫及改善患者癥狀等效果并不明顯，重度子癇前期患者在接受硫酸鎂治療時，需予以降壓藥物輔助治療。硝苯地平是鈣通道阻滯劑類降壓藥，具有良好的降壓作用[12]。本研究中，研究組治療后血壓明顯低于治療前及同期對照組，提示硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮對于重度子癇前期患者有良好的控制血壓效果。究其原因，硝苯地平主要機制為阻止鈣離子內(nèi)流，并抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，緩解平滑肌收縮及外周血管痙攣，擴張血管，繼而產(chǎn)生良好的降壓作用。而硫酸鎂與硝苯地平聯(lián)合能夠平穩(wěn)的降低血壓，并通過控制血壓來減少高血壓對靶器官的損害，降低尿蛋白量，減緩高血壓的腎損害進(jìn)展過程，提升療效。本研究結(jié)果中，研究組患者血液流變學(xué)指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組，提示硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮能夠更有效調(diào)控重度子癇前期患者血流動力學(xué)，同時作用與周圍血管神經(jīng)肌肉交界處，抑制運動神經(jīng)纖維沖動，降低子癇發(fā)生率，并且改善患者胎盤及子宮血流量，使其供氧充足，改善胎兒缺氧狀態(tài)，提升氧代謝。

sEng是Endoglin被膜樣機制金屬蛋白酶1酶解后脫落產(chǎn)生的物質(zhì)，sEng與機體循環(huán)中的TGF-β1競爭結(jié)合，使其無法與細(xì)胞膜上的TGF-βR結(jié)合，阻斷TGF-β1的信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致血管形成障礙，增加血管通透性[13]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體是促血管再生的重要因子，F(xiàn)lt-1是VEGF的高親和力受體，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的VEGF及胎盤生長因子（PLGF）經(jīng)過自分泌及旁分泌機制，由Flt-1介導(dǎo)產(chǎn)生分化、遷移及浸潤，能夠促進(jìn)胎盤血管生長發(fā)育，維持胎盤血管通透性。sFlt-1是Flt-1是剪切變構(gòu)體，其作為內(nèi)源性抗血管生成蛋白能夠與Flt-1競爭結(jié)合VEGF及PLGF，使VEGF及PLGF喪失活性，影響胎盤血管正常生成及血管的通透性[14]。LIF是來源于母胎的細(xì)胞因子之一，與卵泡發(fā)育、胎盤植入發(fā)育、子宮內(nèi)膜容受性有密切聯(lián)系[15]。當(dāng)LIF水平下降時，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力下降，螺旋小動脈重鑄過程受到影響，進(jìn)而胎盤血流量灌注下降，胎盤著床變淺，誘發(fā)妊娠期高血壓。本研究中，研究組患者在治療后sEng、sFlt-1水平下降幅度較大，LIF上升幅度較大，提示硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮能夠有效改善患者胎盤血管使其正常生成，維持血管通透性，并且改善胎盤血流灌注。對于重度子癇前期患者進(jìn)行血壓調(diào)控，能夠提升孕婦自然分娩率，減少胎盤早剝、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局，但本研究中兩組患者妊娠結(jié)局比較均無顯著差異，可能是因為本研究樣本量較少，導(dǎo)致差異顯示不明顯，因為研究組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均小于對照組。

綜上所述，硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮在治療重度子癇前期中效果良好，有助于控制血壓，降低血清sEng、sFlt-1水平。

參考文獻(xiàn)

[1]Kypros H Nicolaides.Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia[J].N Engl J Med，2017，377（24）：2400.

[2]張躍明，王娟，楊偉文，等.慢性高血壓患者并發(fā)子癇前期的危險因素和母兒結(jié)局[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（7）：1173-1175.

[3]陳自力，楊莉莉，楊孜，等.發(fā)病前重度子癇前期患者臨床預(yù)警因素分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2019，99（31）：2459-2462.

[4]王偉強.低分子肝素鈣聯(lián)合山莨菪堿治療早發(fā)型重度子癇前期的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（12）：2461-2464.

[5]王曉臨，肖建平.硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾治療早發(fā)型重度子癇前期效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2016，56（44）：63-64.

[6]王韞琪，向麗娟，劉英蓮.復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子肝素和硝苯地平治療子癇前期的臨床療效研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（8）：681-683.

[7]劉霞.子癇前期孕婦sEng、VEGF、PLGF、sFlt-1水平與臍動脈血流變化[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22（8）：774-776.

[8]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第8版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：92-101.

[9]邱二娟，顧月麗，劉淑華，等.平肝滌痰法輔助治療重度子癇前期的療效及機制[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（12）：2099-2101.

[10]李玉明，楊寧.重視妊娠高血壓子癇前期的早期篩查[J].中華心血管病雜志，2016，44（3）：193-196.

[11]戴薇，許吟，馬星衛(wèi)，等.小劑量低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療重度子癇前期對血清和胎盤中病情相關(guān)分子的調(diào)節(jié)作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（18）：30-33.

[12]林彩云，陳武，何淑芬.硝苯地平控釋片聯(lián)合纈沙坦治療老年2型糖尿病腎病合并高血壓的效果[J].山東醫(yī)藥，2017，57（5）：84-86.

[13]江魁明，鐘熹，譚昱，等.合并后部可逆性腦病綜合征的子癇前期孕婦的頭顱MRI表現(xiàn)與血清胎盤生長因子、可溶性內(nèi)皮糖蛋白水平的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（11）：840-844.

[14]何雪儀，王晨虹.外周血sFlt-1、PlGF、25-羥基維生素D、D-二聚體、vWF及P-選擇素等指標(biāo)預(yù)測子癇前期的價值[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，43（3）：308-311.

[15]石清蒲.尼莫地平聯(lián)合拉貝洛爾治療早發(fā)型子癇前期的療效及對血清LIF、Apelin表達(dá)的影響[J].中國婦幼保健，2019，34（04）：763-766.