平 靜，周東華，田 杰，范菊花，陳 瑩

WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類中新增卵巢漿黏液性腫瘤，這組特殊類型的腫瘤是對卵巢上皮性腫瘤的重要補充。卵巢交界性漿黏液性腫瘤被定義為一種非浸潤性、增殖性腫瘤，由多種上皮細胞組成，最常見的是子宮頸管型黏液上皮和漿液性上皮[1]。目前，關(guān)于卵巢交界性腫瘤的概念、術(shù)語、病理診斷標準和生物學(xué)行為爭議較多[2]，本文回顧性分析10例卵巢交界性漿黏液性腫瘤的臨床病理資料，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻探討其臨床病理特征、治療及預(yù)后，以加強對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集廣東省佛山市婦幼保健院2015年1月～2019年1月經(jīng)手術(shù)切除治療診斷為卵巢交界性漿黏液性腫瘤的10例標本，組織切片經(jīng)兩位高級職稱病理醫(yī)師重新復(fù)查閱片，整理患者的臨床病理資料并進行隨訪。

1.2 方法手術(shù)切除標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE染色。免疫組化檢測儀器為羅氏公司Ventana BenchMark XT全自動免疫組化染色儀，按照Ventana全自動染色說明書設(shè)置染色程序，所有檢測指標均設(shè)陰陽性對照。商品即用型單克隆抗體PAX-8(MRQ-50)、CK7(OV-TL12/30)、CK20(KS20.8)、CDX2(EPR2764Y)、ER(SP1)、PR(Y85)、WT-1(6F-H2)和Ki-67(SP6)等，均購自廣州安必平生物公司。

1.3 結(jié)果判斷免疫組化染色以腫瘤細胞質(zhì)或細胞核呈棕黃色顆粒為陽性，CK7、CK20表達定位于細胞質(zhì)，PAX-8、ER、PR、WT-1、CDX2和Ki-67表達均定位于細胞核。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料10例患者年齡27～59歲，平均45歲。腫瘤發(fā)生于左側(cè)卵巢5例，右側(cè)卵巢5例?；颊咧髟V在體檢B超檢查時發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，1例在剖腹產(chǎn)手術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)卵巢包塊。腫瘤最大直徑5～13 cm，平均6.85 cm。10例患者腹腔沖洗液涂片均未見腫瘤細胞。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)標準進行分期：ⅠA期2例，ⅠB期1例，ⅠC1期4例，ⅠC2期1例，ⅠC3期2例。術(shù)后患者隨訪12～55個月，除1例在29個月盆腔包塊復(fù)發(fā)外，其余9例均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(表1)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤外觀呈圓形、卵圓形或結(jié)節(jié)狀，表面光滑，切面以單房囊性為主，囊壁厚0.2～0.5 cm，囊壁內(nèi)側(cè)見大小不等的灰白或灰紅色乳頭狀贅生物，囊內(nèi)含黏液或黏稠膠凍樣物。

2.2.2鏡檢 腫瘤組織主要由子宮頸管型黏液上皮(圖1)及漿液性上皮(圖2)組成，另可見少量子宮內(nèi)膜樣上皮細胞及鞋釘樣細胞。腫瘤細胞呈腺樣、粗大球莖狀或乳頭排列，輕～中度異型，核分裂象不易見，腫瘤間質(zhì)內(nèi)見特征性中性粒細胞浸潤(圖3)。10例腫瘤中6例伴子宮內(nèi)膜異位癥，1例合并良性附壁結(jié)節(jié)，2例合并子宮內(nèi)膜樣癌。

圖1 腫瘤被覆子宮頸管型黏液上皮 圖2 腫瘤被覆漿液性上皮 圖3 腫瘤間質(zhì)內(nèi)中性粒細胞浸潤 圖4 腫瘤細胞中PAX-8呈陽性，Ventana法 圖5 腫瘤細胞中ER陽性，Ventana法 圖6 腫瘤細胞中PR呈陽性，Ventana法

表1 卵巢交界性漿黏液性腫瘤的臨床特點

2.2.3免疫表型 腫瘤細胞PAX-8(圖4)、CK7、ER(圖5)均呈陽性(10/10)，PR(圖6)陽性(7/10)，CK20、CDX2均呈陰性(10/10)，WT-1陰性(9/10)，Ki-67增殖指數(shù)1%～10%。

3 討論

1976年Fox和Langley首次使用漿黏液性腫瘤描述一組發(fā)生于卵巢的包含子宮頸管型黏液上皮和漿液性上皮的腫瘤，此后該類腫瘤的名稱先后經(jīng)歷了交界性苗勒管黏液性囊腺瘤、交界性混合性乳頭狀囊腺瘤等一系列改變。過去曾把卵巢交界性黏液性腫瘤分為腸型交界性黏液性腫瘤(intestinal-type mucinous borderline tumors, IMBT)和子宮頸管型交界性黏液性腫瘤(endocervical-like mucinous borderline tumors, EMBT)。WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類在卵巢上皮性腫瘤中采納了漿黏液性腫瘤這一術(shù)語，把過去認為的EMBT重新歸類為交界性漿黏液性腫瘤。目前，有關(guān)交界性漿黏液性腫瘤起源的數(shù)據(jù)有限，Dubeau等[3]認為第二苗勒系統(tǒng)包括位于輸卵管旁或卵巢旁，卵巢皮質(zhì)深處或卵巢髓質(zhì)的子宮內(nèi)膜異位、輸卵管內(nèi)膜異位、子宮頸管內(nèi)膜異位組織，其可能是卵巢上皮性腫瘤的來源。大約1/3的卵巢交界性漿黏液性腫瘤伴子宮內(nèi)膜異位癥，異位子宮內(nèi)膜樣組織可能先是黏液性化生，進而累及囊腺瘤或交界性/不典型增殖性腫瘤形成交界性漿黏液性腫瘤[1]。Karpathiou等[4]發(fā)現(xiàn)有相當一部分漿黏液性腫瘤位于卵巢旁，難以確定其是輸卵管還是卵巢起源，推測除異位子宮內(nèi)膜以外，第二苗勒系統(tǒng)的其它成分也可能與交界性漿黏液性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

3.1 臨床特點卵巢交界性漿黏液性腫瘤發(fā)病年齡稍年輕，患者中位年齡34～44歲，表現(xiàn)為與附件腫塊有關(guān)的、非特異性癥狀和體征。半數(shù)以上的患者因常規(guī)體檢或偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者因腹部不適或陰道不規(guī)則流血就診，個別患者可能出現(xiàn)血清學(xué)腫瘤標志物CA19-9、CA125和CEA等升高[5-6]，但并無特殊提示意義。

3.2 病理學(xué)特征高達40%的卵巢交界性漿黏液性腫瘤為雙側(cè)發(fā)生，但也有發(fā)生于單側(cè)的報道。腫瘤平均直徑8～10 cm，通常為單房囊腫，表面光滑，囊內(nèi)含有黏稠液體。囊內(nèi)壁含有多少不等的脆而易碎的乳頭狀贅生物。顯微鏡下交界性漿黏液性腫瘤與交界性漿液性腫瘤類似，具有復(fù)雜的分支狀乳頭結(jié)構(gòu)，乳頭通常為球莖狀，表面被覆類似于子宮頸管型黏液上皮和漿液性上皮細胞，其它類型的苗勒管型上皮如鱗狀上皮、子宮內(nèi)膜樣上皮、透明細胞、鞋釘樣細胞和胞質(zhì)嗜酸性的非特異性細胞也可見。腫瘤細胞具有輕～中度異型性，核分裂象不常見。乳頭間質(zhì)水腫，常伴特征性的以中性粒細胞為主的急性炎癥細胞浸潤。交界性漿黏液性腫瘤常伴卵巢子宮內(nèi)膜異位癥，并可與子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌、間變性癌等同時發(fā)生[7-8]。免疫表型與苗勒管型上皮性腫瘤一致，腫瘤細胞CK7、ER(100%+)，CA125(92%+)，PR(67%+)，WT1(8%+)，CK20、CDX2均(-)。

3.3 遺傳學(xué)特點卵巢交界性漿黏液性腫瘤與子宮內(nèi)膜樣腫瘤密切相關(guān)，30%～57%的卵巢子宮內(nèi)膜樣腫瘤存在ARID1A基因突變或失表達。約1/3的卵巢交界性漿黏液性腫瘤存在ARID1A基因突變和(或)BAF250a蛋白失表達[9]。除ARID1A基因以外，Kim等發(fā)現(xiàn)69%的卵巢交界性漿黏液性腫瘤有KRAS基因突變。

3.4 鑒別診斷(1)交界性黏液性腫瘤：被覆胃腸型黏液上皮，缺乏子宮頸管型黏液上皮和漿液性上皮；免疫組化標記ER、PR多為陰性，CK20和CDX2均陽性，而交界性漿黏液性腫瘤免疫組化標記ER、PR多為陽性，CK20和CDX2均陰性。(2)交界性漿液性腫瘤：兩者均含有復(fù)雜的乳頭狀結(jié)構(gòu)，但交界性漿液性腫瘤被覆的是單層或復(fù)層立方或柱狀上皮細胞，通常具有纖毛。免疫組化標記WT1、BER-EP4、p53等多為陽性，而交界性漿黏液性腫瘤多為陰性。(3)子宮內(nèi)膜異位囊腫伴黏液化生：主要表現(xiàn)為子宮頸管型黏液上皮，形態(tài)與交界性漿黏液性腫瘤相似，但子宮內(nèi)膜異位囊腫黏液化生多為局灶性，缺乏復(fù)雜的分支和乳頭結(jié)構(gòu)。黏液化生上皮下方是否具有子宮內(nèi)膜樣間質(zhì)也有助于兩者鑒別。(4)子宮內(nèi)膜樣癌伴黏液分化：卵巢子宮內(nèi)膜樣癌伴黏液分化時腺上皮細胞頂部充滿黏液，與交界性漿黏液性腫瘤的區(qū)別在于有大量圓形、卵圓形或管狀腺體背靠背密集排列，伴融合的腺體或篩孔狀結(jié)構(gòu)提示其為惡性腫瘤。

3.5 治療與預(yù)后目前文獻報道的卵巢交界性漿黏液性腫瘤大多數(shù)為FIGOⅠ期，治療以手術(shù)切除為主，其臨床處理原則可參考交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤。10%～20%的交界性漿黏液性腫瘤可能伴間質(zhì)微小浸潤或罕見的腹膜非浸潤性種植，但這些對其預(yù)后并無不利影響[10]。本組10例患者除1例在術(shù)后29個月盆腔包塊復(fù)發(fā)以外，其余9例均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后與文獻報道一致。

Kurman等[11]從形態(tài)學(xué)、免疫表型和分子遺傳學(xué)角度分析，認為漿黏液性腫瘤與漿液性腫瘤無關(guān)，漿黏液性這個術(shù)語有一定缺陷，建議將其更改為混合性苗勒上皮腫瘤。卵巢交界性漿黏液性腫瘤相對少見，臨床主要表現(xiàn)為盆腔附件包塊，具有獨特的組織病理學(xué)特征和免疫表型，經(jīng)手術(shù)切除治療患者預(yù)后較好。