東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系(210009) 陳振明 李太順 楊嘉瑩 王詩遠(yuǎn) 劉 沛

【提 要】 目的 在處理藥物不良事件的安全性分析時會面臨多重性問題，基于不良事件類型間的相似性，應(yīng)用貝葉斯層次模型進(jìn)行多重比較。方法 利用MedDRA詞典的層次結(jié)構(gòu)構(gòu)建貝葉斯層次模型，比較不同層次結(jié)構(gòu)對模型的影響及其收縮作用。分析超過數(shù)概率進(jìn)行統(tǒng)計推斷的優(yōu)勢，以便標(biāo)記出潛在的不良事件信號。結(jié)果 貝葉斯層次模型使得不良事件間的數(shù)據(jù)可以借用同一層次內(nèi)的信息，達(dá)到收縮數(shù)據(jù)的作用，收縮的程度與層次結(jié)構(gòu)有關(guān)。使用后驗(yàn)超過數(shù)概率進(jìn)行分析使得結(jié)果更具臨床意義。結(jié)論 本研究將貝葉斯層次模型引入不良事件的安全性分析中，并以實(shí)例說明其統(tǒng)計特性，為解決多重性問題提供了新思路。

藥物安全性數(shù)據(jù)的多重比較無論是對頻率統(tǒng)計還是貝葉斯統(tǒng)計都是較為棘手的問題之一[1]。藥物安全性數(shù)據(jù)常常包括眾多不良事件(adverse events，AEs)，而這些不良事件又因?yàn)榉謱儆谔囟ㄆ鞴俸拖到y(tǒng)而存在著相關(guān)性，即需要在不滿足一般統(tǒng)計方法獨(dú)立性假定的條件下進(jìn)行不良事件的多重比較。貝葉斯統(tǒng)計通過建立層次模型可有效處理這類復(fù)雜結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)[2]。國外學(xué)者對此進(jìn)行了深入研究，并取得了良好效果[3-4]。國內(nèi)目前尚未見到這一方面的報道。究其原因，筆者認(rèn)為可能與目前國內(nèi)許多臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)不滿足構(gòu)建貝葉斯層次模型的條件有關(guān)。隨著國家對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化和電子化要求的提高，由人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(international council for harmonization，ICH)開發(fā)的國際醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語—MedDRA引入了我國。MedDRA的標(biāo)準(zhǔn)化編碼和按臨床意義劃分的五級層次結(jié)構(gòu)，為應(yīng)用貝葉斯層次模型提供了條件。在此情況下，探討藥物安全性數(shù)據(jù)多重比較的貝葉斯層次模型構(gòu)建具有現(xiàn)實(shí)意義。

原理與方法

1.MedDRA及層次結(jié)構(gòu)

MedDRA是在醫(yī)藥事務(wù)管理活動中使用的一套醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語[5]，其編碼為五級層次結(jié)構(gòu)，從低到高依次為低位語(lowest level term，LLT)、首位語(preferred term，PT)、高位語(high level term，HLT)、高位組語(high level group term，HLGT)、器官系統(tǒng)分類(system organ class，SOC)，它允許研究者從各種角度對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢索與歸類。以“流鼻涕”為例，對應(yīng)的LLT編碼為“流鼻涕”，PT為“鼻漏”，HLT為“上呼吸道癥狀和體征”，HLGT為“呼吸道癥狀和體征”，SOC為“呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病”。由于SOC和HLGT主要按解剖學(xué)，生理學(xué)和病因?qū)W分類，所以在同一SOC或HLGT類別下的PT具有更高的相似性，這為構(gòu)建貝葉斯層次模型提供了條件。

2.貝葉斯層次模型構(gòu)建

令A(yù)Ebj為第b個SOC類型下第j個PT發(fā)生的AEs，其中b=1,2,3…,b，j=1,2,3…,k；令Nt、Nc分別為Abj中試驗(yàn)組(t)和對照組(c)的樣本含量，Ybj、Xbj為試驗(yàn)組和對照組的AEs發(fā)生人數(shù)，相應(yīng)的AEs發(fā)生率分別為tbj和cbj。按照Berry等[3]建議的方法構(gòu)建三層次貝葉斯模型。

首先對Ybj，Xbj構(gòu)建二項分布似然函數(shù)，即Ybj～Binom(Nt,tbj)，Xbj～Binom(Nc,cbj)。然后采用OR值作為比較指標(biāo)，構(gòu)建如下logistic回歸模型：

其中γbj是對照組的AEs發(fā)生率中率比的logit變換值，θbj為試驗(yàn)組與對照組的logit差值增量，即log(OR)。顯然，θbj=0表示在不良事件類型AEbj中，試驗(yàn)組與對照組的發(fā)生率無差別，即cbj=tbj。

采用貝葉斯方法建立無效假設(shè)H0為OR=1，備擇假設(shè)H1為OR>1。如果OR>1的后驗(yàn)概率大于0.5[7]，即H1成立的可能性大于H0，則接受H1，認(rèn)為兩組間存在差異，試驗(yàn)組AEs的發(fā)生風(fēng)險高于對照組。反之若OR=1的后驗(yàn)概率大于0.5，則接受H0。

3.超過數(shù)概率

本研究構(gòu)建的層次模型不僅可以計算OR>1的后驗(yàn)概率，也可以獲得其他感興趣參數(shù)的后驗(yàn)概率，如OR>2。盡管OR>1表示試驗(yàn)組的風(fēng)險高于對照組，但不一定具有臨床意義。因此可以使用后驗(yàn)超過數(shù)概率(exceedance probability)來標(biāo)記不良事件信號，即P(ORbj>d*|data)>p[6]。d*和p的取值可以根據(jù)實(shí)際臨床意義進(jìn)行界定，如d=1.5或2，p=0.5或0.8。p的取值越大，則需要的證據(jù)強(qiáng)度越大。

4.軟件實(shí)現(xiàn)及編程關(guān)鍵語句

根據(jù)上述原理，本文采用OpenBUGS、R軟件編寫計算程序。為構(gòu)建貝葉斯層次模型，首先利用OpenBUGS語句：X[i]～ dbin(c[b[i],j[i]],Nc)，Y[i]～ dbin(t[b[i],j[i]],Nt)構(gòu)建Ybj，Xbj的似然函數(shù)。每一個SOC層中的πb采用pi[k]～ dbeta(alpha.pi,beta.pi)構(gòu)建，混合先驗(yàn)部分先定義p0[i]～dbern(pi[b[i]])，然后根據(jù)示性函數(shù)選擇對應(yīng)的概率分布，即theta1[b[i],j[i]]～ dnorm(mu.theta[b[i]],tau.theta[b[i]])，theta[b[i],j[i]]<-(1-p0[i])*theta1[b[i],j[i]]。若讀者需要完整程序，可直接聯(lián)系作者索取。

結(jié) 果

1.MedDRA分類及頻率統(tǒng)計分析結(jié)果

數(shù)據(jù)來源于筆者參與的b型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae type b，HIB)疫苗III期臨床試驗(yàn)，評價疫苗應(yīng)用于2月齡至5周歲兒童的安全性和免疫原性。該試驗(yàn)為非劣效的隨機(jī)對照試驗(yàn)，分為2～5月齡、6～11月齡、1～5歲3個年齡亞組，選擇6～11月齡為分析對象，該組中試驗(yàn)組、對照組人數(shù)各為250人。不良事件類型分布于代謝及營養(yǎng)類疾病，感染及侵染類疾病，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，皮膚及皮下組織類疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，胃腸系統(tǒng)疾病共6個系統(tǒng)。

對AEs的發(fā)生情況分別按照SOC/PT，HLGT/PT的層次結(jié)構(gòu)進(jìn)行編碼分類，試驗(yàn)組和對照組的不良事件采用頻率統(tǒng)計的Fisher精確概率法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，結(jié)果如表1所示。

由表1可知該研究共有6個SOC，14個HLGT，24個PT，最后一列給出了利用頻率統(tǒng)計的Fisher精確概率法得到的P值。其中兩組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05)的AEs類型為上“呼吸道病毒感染”(P=0.042)和“嘔吐”(P=0.011)。若采用Bonferroni法對P值進(jìn)行校正，P≤0.005，則所有的AEs都沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 HIB疫苗III期臨床試驗(yàn)基于MedDRA分類的不良事件發(fā)生情況

*表示P≤0.05，有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.貝葉斯層次模型分析

(1)后驗(yàn)概率

按照SOC/PT、HLGT/PT間的層次結(jié)構(gòu)得到各個AEs中OR=1和OR>1的后驗(yàn)概率，如表2、表3所示。除了“嘔吐”，SOC/PT層次結(jié)構(gòu)中其余AEs的P(OR=1|data)均大于0.5，即傾向于認(rèn)為試驗(yàn)組的不良事件發(fā)生率與對照組沒有差異。其中“嘔吐”的P值最小(0.004)，得到OR>1的后驗(yàn)概率大于0.5(0.718)，即頻率統(tǒng)計和貝葉斯統(tǒng)計都認(rèn)為組間存在差異。但不良事件“上呼吸道病毒感染”的P值小于0.05，得到OR>1的后驗(yàn)概率卻小于0.5(0.231)，此時貝葉斯模型相比于Fisher精確概率法更傾向于認(rèn)為“上呼吸道病毒感染”在兩組間沒有差異。

HLGT/PT得到的結(jié)果如表3所示，與SOC/PT得到的結(jié)論相似。相比于SOC，HLGT的層次劃分更為細(xì)致，它的層次結(jié)構(gòu)更符合臨床概念，為此也更加合理。但由于層次更細(xì)會使得每一個HLGT下的PT數(shù)量減少，使得大部分HLGT下只有1個或2個PT，模型所帶來的收縮效果也會減小。

表2 HIB疫苗III期臨床試驗(yàn)以SOC/PT為層次結(jié)構(gòu)的貝葉斯后驗(yàn)概率

*P(OR>1|data)>0.5，組間存在差異。

表3 HIB疫苗III期臨床試驗(yàn)以HLGT/PT為層次結(jié)構(gòu)的貝葉斯后驗(yàn)概率

*P(OR>1|data)>0.5，組間存在差異。

(2)超過數(shù)概率

以該研究為例，在后驗(yàn)超過數(shù)概率中分別取d*=1.5,d*=2，d**=0.02，d**=0.05，p=0.5比較SOC/PT、HLGT/PT中不良事件“上呼吸道病毒感染”、“嘔吐”的后驗(yàn)超過數(shù)概率，如表4所示。隨著d*的增加，后驗(yàn)概率逐漸下降，但下降的程度依據(jù)模型的層次結(jié)構(gòu)而有所不同。如“嘔吐”，在SOC中P(ORbj>2|data)=0.676，而在HLGT中則為0.767。

表4 不同層次結(jié)構(gòu)的超過數(shù)概率

3.貝葉斯層次模型和頻率統(tǒng)計比較

無論是對頻率統(tǒng)計還是對貝葉斯統(tǒng)計，OR值及相應(yīng)的可信區(qū)間都是進(jìn)行安全性評價的重要統(tǒng)計推斷指標(biāo)，圖1展示了用頻率統(tǒng)計與貝葉斯方法得到的SOC/PT、HLGT/PT中“上呼吸道病毒感染”與“嘔吐”的OR值結(jié)果。相對于頻率統(tǒng)計，貝葉斯統(tǒng)計得到的OR值更小，置信區(qū)間范圍也更窄。這一方面說明貝葉斯層次模型在安全性評價中的點(diǎn)估計結(jié)果沒有頻率統(tǒng)計那樣“激進(jìn)”；另一方面說明貝葉斯層次模型在安全性評價中的區(qū)間估計結(jié)果比頻率統(tǒng)計更為精確。

圖1 貝葉斯層次模型與頻率統(tǒng)計的OR值及其95%可信區(qū)間

討 論

在臨床試驗(yàn)的安全性分析中，多重比較問題不可避免。在經(jīng)典統(tǒng)計中，直接采用Fisher精確概率法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)容易導(dǎo)致假陽性。因此在處理這類問題時通常是采用Bonferroni法對P值進(jìn)行校正，但當(dāng)比較的類型增多時，過低的P值又會導(dǎo)致假陰性的增加。這樣的調(diào)整在樣本量較大的時候往往是比較保守的[8]，只有在極端情況下才能得到具有統(tǒng)計顯著性的結(jié)論。另一種方法是采用假發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate，F(xiàn)DR)，將假/真陽性比例控制在一定范圍內(nèi)以達(dá)到二者的平衡[9]。Mehrotra等人[10]基于這種方法，將不良事件按身體器官劃分，結(jié)合調(diào)整后的P值減少了多重性的影響。采用貝葉斯方法則可充分利用數(shù)據(jù)的層次結(jié)構(gòu)信息，通過在相同層次內(nèi)借用信息，進(jìn)而提高統(tǒng)計推斷的效率。除了貝葉斯層次模型外，有研究者也提出了蒙特卡羅方法[11]與貝葉斯篩選方法[12]解決多重性問題。

本研究提示，對同一個不良事件采用貝葉斯層次模型和經(jīng)典統(tǒng)計可能會得到不同的結(jié)果，如SOC/PT結(jié)構(gòu)中的“嘔吐”。這是由于經(jīng)典統(tǒng)計在計算P值的時候假定不同PT間AEs的發(fā)生是獨(dú)立的，而貝葉斯層次模型則認(rèn)為“嘔吐”這一不良反應(yīng)在其所屬的SOC/PT結(jié)構(gòu)中并不獨(dú)立，通過引入與其它AEs的相關(guān)性使結(jié)果更符合臨床實(shí)際。本研究顯示，模型的層次結(jié)構(gòu)不同，同一AE的后驗(yàn)概率也有所不同。如“嘔吐”在SOC中的超過數(shù)概率低于HLGT，這說明模型層次可影響貝葉斯后驗(yàn)概率，這一結(jié)果與Xia等人[6]的研究相同。

本研究另一值得關(guān)注的結(jié)果是，相對于頻率統(tǒng)計，貝葉斯統(tǒng)計得到的OR置信區(qū)間范圍更窄。這是因?yàn)樨惾~斯層次模型將不同AE類型間的生物學(xué)聯(lián)系考慮在內(nèi)，通過層次模型向平均水平的收縮提高了OR估計的精度[13]。這在某些亞組樣本含量較小或出現(xiàn)極端數(shù)據(jù)(0%或100%)時，其優(yōu)勢更為明顯[14]。

相比于傳統(tǒng)方法僅檢驗(yàn)OR是否等于1，本研究采用OR大于1的超過數(shù)概率作為安全性評價指標(biāo)，有其獨(dú)到的優(yōu)勢。顯然前者只能做出是否有風(fēng)險的定性判斷，而后者則為研究者根據(jù)臨床實(shí)際同時進(jìn)行定性和定量判斷提供了靈活的方法。如若某一不良反應(yīng)危害較大(如出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害)，則應(yīng)給予較小的d*值以減少漏判，而對于危害較輕的不良反應(yīng)則可給于較大的d*值。若對統(tǒng)計推斷的可靠性要求較高，則可以提高p的界值。研究者可以從臨床意義(d的大小)和統(tǒng)計推斷的可靠性(p的取值)兩個方面做出臨床決策。使用貝葉斯層次模型分析藥物安全性時，需注意其應(yīng)用條件。模型要求隨機(jī)變量滿足可交換性，組內(nèi)和組間的收縮基于數(shù)據(jù)服從獨(dú)立同分布假定，因此需要結(jié)合實(shí)際判斷數(shù)據(jù)是否滿足前提假設(shè)。