孫向春，劉建剛

(1.安徽理工大學(xué)附屬亳州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 亳州 236800；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院腫瘤科，江蘇 南京 211200)

肺癌在中國(guó)的發(fā)病率和死亡率仍然很高[1]，并呈逐年上升趨勢(shì)，治療難度大，對(duì)人類健康和發(fā)展造成嚴(yán)重威脅。NSCLS在發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分已處于晚期，5年生存率20%左右[2]。對(duì)于晚期肺癌患者，主要治療方式為放化療及靶向等綜合治療,當(dāng)患者無法耐受化療或者沒有可選的基因突變靶向治療時(shí)，除了姑息治療外，無有效的治療手段。有研究表明，血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與肺癌發(fā)生密切相關(guān)。因此，以新生血管為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療成為近年來研究的熱點(diǎn)。阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，對(duì)腫瘤的血管形成具有較好的抑制作用。在肺癌的治療中已進(jìn)行一定的臨床研究[3]。本研究主要在前人研究基礎(chǔ)上對(duì)不同臨床特征的患者進(jìn)一步分層分析，觀察不同ECOG評(píng)分、年齡、性別及是否聯(lián)合化療對(duì)PFS的影響，以及不良反應(yīng)及處理?，F(xiàn)收集亳州市人民醫(yī)院2017年9月至2018年9月收治的56例晚期非小細(xì)胞肺癌，評(píng)價(jià)阿帕替尼的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究對(duì)象為亳州市人民醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者56例，所有患者過去均接受過化療或表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)類靶向治療。其中納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥18歲，男女不限；2)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的非小細(xì)胞肺癌患者；3)東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)評(píng)分：0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥12周；4)主要器官功能正常；5)血生化、肝腎功能無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1)懷孕或哺乳期婦女； 2)Karnofsky 評(píng)分小于60 分； 3)主要器管受累；4)高血壓控制不佳；5)有出血傾向、凝血異常，或正在接受溶栓或抗凝治療；6)6個(gè)月內(nèi)有消化道出血史(如局部活動(dòng)性潰瘍病變，大便隱血以上+)；7)初次應(yīng)用研究藥物前1月內(nèi)出現(xiàn)肺出血(>CTCAE 2)，首次用藥前1月內(nèi)出現(xiàn)其它部位出血(≥CTCAE 3級(jí))。依據(jù)腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查綜合評(píng)估病情，患者基本情況見表1。患者中男性38例，女性18例，年齡49～80歲，中位年齡67歲；阿帕替尼聯(lián)合用藥9例(1例吉西他濱+卡鉑、2例單藥替吉奧、2例順鉑、1例培美曲塞+洛鉑、1例吉西他濱+順鉑、1例單藥多西他賽、1例聯(lián)合艾克替尼)，單藥47例，如表1所示。

表1 患者臨床特征

1.2 方法

患者口服劑量500mg/d甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140103)，根據(jù)患者意愿及病情加或不加化療，之后每6周進(jìn)行一次評(píng)估(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1和腫瘤標(biāo)志物)，直到病情進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如果出現(xiàn)于阿帕替尼相關(guān)的Ⅲ度及以上不良反應(yīng)可暫停藥物或減量應(yīng)用。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)

主要觀察指標(biāo)：PFS，從治療開始直到疾病的進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間，根據(jù)RECIST1.1版進(jìn)行療效評(píng)估：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。

客觀觀察指標(biāo)：總緩解率(ORR)，(CR+PR)/病例總數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)，(CR+PR+SD)/病例總數(shù)×100%。

對(duì)比患者治療前后癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白 19 片段(CYFRA211)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 等指標(biāo)。不良反應(yīng)評(píng)估參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，隨訪截止時(shí)間2019年1月。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

56例患者中6例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥，50例可療效評(píng)價(jià)。給予阿帕替尼治療后，CR，0例；PR，8例；SD，26例；PD，16例；ORR為16%，DCR為68%。患者的平均 PFS為3.14月(見表2)。

表2 50例晚期NSCLC患者預(yù)后情況

2.2 生存情況

不同臨床特征受阿帕替尼治療的患者ECOG0～1分中位PFS為4.7月，95%CI(3.662～5.738),2分患者PFS為1.7月， 95%CI(1.409～2.351)(P=0.007)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖1)。

圖1 ECOG評(píng)分對(duì)療效的影響

2.3 性別、年齡、是否聯(lián)合化療均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )(見表3)。

表3 不同臨床特征治療后中位PFS比較

2.4 血腫瘤標(biāo)志物變化情況(見表4)。

表4 晚期NSCLC治療前后血腫瘤標(biāo)志物變化

2.5 不良反應(yīng)

治療過程中常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力等，暫停用藥并對(duì)癥治療后癥狀均獲緩解。1例因胃腸道反應(yīng)停藥、2例因痰中帶血、2例咯血家屬要求停藥、1例因摔傷且出現(xiàn)黑便停藥。本研究未發(fā)現(xiàn)4級(jí)或更高治療相關(guān)的不良事件，也未發(fā)現(xiàn)意外的不良事件(見表5)。

表5 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，目前晚期NSCLC治療一般采用化療或分子靶向治療。由于患者化療耐藥或針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的靶向藥物耐藥，抗血管生成藥物正在發(fā)揮越來越重要的作用。Folkman教授于1971年提出了“腫瘤的生長(zhǎng)依賴于血管的生成，抑制血管生成是一種治療腫瘤的策略?！钡挠^點(diǎn)。

腫瘤血管生成以不受控制和無序的方式進(jìn)行的，它為腫瘤生長(zhǎng)提供必要的氧氣、生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)。VEGF信號(hào)通路被認(rèn)為是腫瘤血管生成的重要途徑，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)是在酪氨酸激酶誘導(dǎo)下的病理性血管生成的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。因此，它被認(rèn)為是治療癌癥的一個(gè)目標(biāo)。VEGFR家族蛋白包含VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 等。其中，VEGR-2是VEGF促進(jìn)血管生成信號(hào)的主要中間介質(zhì)。因此，阻斷VEGFR-2信號(hào)通路是抑制腫瘤血管生成的新靶點(diǎn)[4-5]。一些藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌中抑制腫瘤血管生成的臨床療效已經(jīng)得到證實(shí)，這些藥物包括貝伐單抗、雷莫魯單抗、安羅替尼、尼達(dá)尼布、呋喹替尼等。

阿帕替尼是我國(guó)第一種完全自主產(chǎn)權(quán)研發(fā)的抗癌藥，甲磺酸阿帕替尼片主要作用通過抑制 VEGFR-2 與 VEGF 的結(jié)合，同時(shí)包括之后發(fā)生的 VEGFR-2 的自動(dòng)磷酸化過程，可致酪氨酸激酶激活失敗，從而發(fā)揮療效抑制VEGFR-2進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)活性[6-7]。研究表明，阿帕替尼在多種惡性腫瘤的治療中取得較好的療效[8-11]。

我國(guó)晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者在二期和三期臨床試驗(yàn)中證實(shí)了阿帕替尼的療效及安全性[12-13]，2014年國(guó)家衛(wèi)生管理局批準(zhǔn)使用晚期胃或胃-食管結(jié)合部腺癌[14]。 在2014年ASCO年會(huì)上公布了治療晚期非小細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌的二期臨床試驗(yàn),取得了較好的效果，ORR和DCR分別為12.2%和68.9%，平均PFS為4.7月[15]，該結(jié)果反映了阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用中具有廣闊的前景。在本研究中，阿帕替尼也取得了較好的療效，其中ORR為16%和DCR為68%，平均PFS為3.14月。 而且本研究根據(jù)患者的臨床特征進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)患者的中位PFS受治療前患者ECOG評(píng)分影響較大，ECOG評(píng)分2分的患者的中位PFS顯著低于0～1分的患者(P=0.007)，而性別、年齡、是否聯(lián)合化療對(duì)患者的中位PFS并無影響，這也提示在今后的治療中要更加關(guān)注患者的一般體力狀況評(píng)分。治療后患者的腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA211明顯下降，可以作為阿帕替尼治療患者的療效評(píng)價(jià)參考指標(biāo)。而VEGF下降不明顯，可能是因?yàn)閂EGF生成和作用機(jī)制較復(fù)雜，除了腫瘤患者可能升高外，炎癥、凝血功能改變等因素均可引起VEGF變化。阿帕替尼應(yīng)用中出現(xiàn)的主要副作用有高血壓(32.14%)、蛋白尿(26.78%)等，與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致，經(jīng)過積極處理后一般都可恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌毒性作用小、療效較好、價(jià)格合理、患者依從性好，阿帕替尼可作為晚期NSCLC替代靶向治療。本研究由于入組病例較少、研究時(shí)間短，對(duì)于阿帕替尼聯(lián)合化療或其他分子靶向藥物的療效需要進(jìn)一步探討。