張軍 陳坤 亢其俊

摘? 要：2019年，歐洲藥品管理局就抗生素的分類和使用范圍等事項(xiàng)指定由下屬的人用藥品委員會(huì)和獸藥委員會(huì)批準(zhǔn)并向公眾開(kāi)放咨詢，最終根據(jù)抗生素的種類、藥物特性、給藥途徑、耐藥性風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)公眾安全的潛在影響，將抗生素分為A類（Avoid，意指“避免”）、B類（Restric，意指“限制”）、C類（Caution，意指“注意”）和D類（Prudence，意指“謹(jǐn)慎”）四個(gè)類別，風(fēng)險(xiǎn)程度依次降低，為人們選用抗生素提供指南的工具。我國(guó)養(yǎng)豬生產(chǎn)正經(jīng)歷飼料端“禁抗”和養(yǎng)殖端“減抗、限抗”的大趨勢(shì)，歐洲藥品管理局關(guān)于抗生素的分類對(duì)養(yǎng)豬生產(chǎn)科學(xué)選用抗生素有重要啟示意義。

關(guān)鍵詞：歐洲藥品管理局;抗生素;耐藥性;分類

中圖分類號(hào)：S816.73 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1001-0769（2020）03-0051-05

1993年，歐盟委員會(huì)建立了歐洲藥品評(píng)價(jià)局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA），總部設(shè)在倫敦，1995年正式開(kāi)始運(yùn)作，其職能是負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)提交到委員會(huì)的藥品科學(xué)評(píng)價(jià)意見(jiàn)，在歐盟內(nèi)監(jiān)督藥品使用的安全性和有效性。2004年，在保持EMEA標(biāo)識(shí)和基本職能不變的前提下，歐盟將EMEA更名為歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA），并沿用至今。目前，EMA主要通過(guò)對(duì)藥品的上市審評(píng)和監(jiān)管來(lái)保護(hù)公眾健康，協(xié)調(diào)歐盟的藥品評(píng)估工作，對(duì)歐盟各成員國(guó)的藥品審評(píng)、監(jiān)管以及藥物警戒等資源進(jìn)行整合，減少藥物浪費(fèi)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。EMA共有7個(gè)科學(xué)委員會(huì)，分別為：人用藥品委員會(huì)、藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)、獸藥委員會(huì)、孤兒藥品委員會(huì)、草藥產(chǎn)品委員會(huì)、先進(jìn)療法委員會(huì)和兒科委員會(huì)。

1? EMA關(guān)于抗生素最新分類的事件由來(lái)

2013年4月，歐盟委員會(huì)要求EMA就動(dòng)物使用抗微生物藥物對(duì)公共衛(wèi)生和動(dòng)物健康的影響以及人類可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)建議和應(yīng)對(duì)措施。隸屬于EMA的抗菌藥物咨詢特設(shè)專家組（Antimicrobial Advice ad hoc Expert Group，AMEG）于2014年首次編寫(xiě)并發(fā)布抗微生物藥物分類和使用建議。2016年，EMA發(fā)布更新建議，對(duì)黏菌素的分類進(jìn)行評(píng)審并重新歸類。2017年7月，歐盟委員會(huì)要求EMA更新其在2014年有關(guān)抗微生物藥物分類的建議。2018年AMEG接受提議并于2019年發(fā)布更新草案并開(kāi)放公眾咨詢，2019年12月5日和12日分別為人用藥品委員會(huì)和獸藥委員會(huì)所采納（表1）。

2? EMA關(guān)于抗生素的最新分類和使用建議

2019年，在EMA公布的更新文件中，AMEG不再使用“抗微生物藥物” （“antimicrobial”）一詞，其分類專指“抗生素”（“antibiotic”），定義為“對(duì)細(xì)菌有直接作用的物質(zhì)，用于感染或傳染病的治療和預(yù)防”，抗真菌、抗原蟲(chóng)或抗病毒活性的藥物（包括在抗微生物藥物的定義中）以及消毒劑不在此范疇之內(nèi)。EMA改變其在2014年將抗微生物藥物分為3類的建議做法，根據(jù)抗生素各自特點(diǎn)、給藥途徑、耐藥性風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)公眾安全等方面考慮，將抗生素分為4類（表2）。

2.1 A類（Avoid，意指“避免”）

A類抗生素對(duì)應(yīng)于2014年EMA首份AMEG報(bào)告中的第3類，包括目前歐盟批準(zhǔn)用于人用藥但尚未批準(zhǔn)用于獸用藥的抗生素。在有處方許可的條件下，A類抗生素可特殊用于非食品動(dòng)物。對(duì)于食品動(dòng)物，在沒(méi)有規(guī)定最高殘留限量時(shí)，即使有處方，A類抗生素也禁止使用。任何新獲準(zhǔn)用于人用藥品的抗生素一般默認(rèn)將其暫時(shí)列入A類。

2.2 B類（Restrict，意指“限制”）

B類抗生素對(duì)應(yīng)于EMA首份AMEG報(bào)告中的第2類，包括被世界衛(wèi)生組織列為最高優(yōu)先級(jí)的關(guān)鍵重要抗菌藥物（Critically Important Antimicrobials，CIA），但大環(huán)內(nèi)酯類和A類抗生素除外。B類抗生素包括喹諾酮類藥物、第3代和第4代頭孢菌素以及多黏菌素。對(duì)于這些抗生素，各國(guó)政府需要通過(guò)具體的限制措施來(lái)減少獸醫(yī)使用對(duì)公共衛(wèi)生造成的風(fēng)險(xiǎn)。這些“限制”類的抗生素僅限于臨床治療性使用，并且只有在較低類別藥物中沒(méi)有可替代的有效抗生素時(shí)才選用。在有條件的情況下，B類抗生素的使用應(yīng)基于藥敏試驗(yàn)結(jié)果來(lái)進(jìn)行科學(xué)使用。

2.3 C類（Caution，意指“注意”）

C類抗生素為新增的中間類別。這一類別包括世界衛(wèi)生組織在不同分類中的各種抗生素，包括最高優(yōu)先級(jí)的重要抗菌藥物的大環(huán)內(nèi)酯類。對(duì)于擬列入此類的藥物，歐盟在人用藥品方面通常有替代品，但在獸藥中幾乎沒(méi)有其他替代品。通過(guò)特定的多重耐藥基因可對(duì)A類抗生素產(chǎn)生耐藥選擇的抗生素也被歸入這一類。僅當(dāng)D類抗生素中無(wú)有效藥物時(shí)才使用此類抗生素。

2.4 D類（Prudence，意指“謹(jǐn)慎”）

D類抗生素是風(fēng)險(xiǎn)最低的一類抗生素。在獸藥中，這類抗生素對(duì)公共衛(wèi)生造成的風(fēng)險(xiǎn)較低，其中許多抗生素都被世界衛(wèi)生組織列為關(guān)鍵重要抗菌藥物（氨基青霉素、天然青霉素和異惡唑青霉素）。眾所周知，這些抗生素對(duì)耐藥性的形成和擴(kuò)散并非完全沒(méi)有影響，尤其是通過(guò)共選擇時(shí)。因此，盡管沒(méi)有具體建議避免使用D類抗生素，但一般建議在日常生產(chǎn)中應(yīng)遵循謹(jǐn)慎使用的原則，盡可能降低這類抗生素的風(fēng)險(xiǎn)。避免不必要的使用和不必要的長(zhǎng)期治療使用，群體給藥應(yīng)限于個(gè)體給藥不適用的情況下才進(jìn)行。

3? EMA藥物分類對(duì)我國(guó)養(yǎng)豬生產(chǎn)中抗生素使用的啟示

2013年，首屆“中歐獸用抗菌藥物耐藥性研討會(huì)”在北京舉行，EMA也應(yīng)邀參加，中國(guó)和歐盟在獸用抗菌藥物研究、監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面相互了解、學(xué)習(xí)、交流和合作，研討會(huì)至今已舉辦三屆。2017年中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部先后印發(fā)《全國(guó)遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥行動(dòng)計(jì)劃（2017—2020年）》和《食品動(dòng)物用獸用抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》和《食品動(dòng)物用獸用抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄（征求意見(jiàn)稿）》。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部要求自2020年7月1日起，飼料生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)含有促生長(zhǎng)類藥物飼料添加劑（中藥類除外）的商品飼料。此前已生產(chǎn)的商品飼料可流通使用至2020年12月31日。飼料端“禁抗”和養(yǎng)殖端“減抗、限抗”大勢(shì)已定，抗生素的有責(zé)使用、合適使用以及科學(xué)使用是養(yǎng)豬生產(chǎn)的必然趨勢(shì)。EMA此次更新抗生素分類對(duì)我國(guó)養(yǎng)豬生產(chǎn)中抗生素的使用有重要啟示意義（表3）。

種豬場(chǎng)為商品豬場(chǎng)提供種豬更新來(lái)源，對(duì)抗生素的使用要求更加嚴(yán)格。產(chǎn)房作為新生仔豬的出生地，建議選用耐藥性風(fēng)險(xiǎn)最低的D類抗生素。豬場(chǎng)遇到氣候突變以及豬群轉(zhuǎn)欄等應(yīng)激情況，可選用D類抗生素做預(yù)防性保健。C類抗生素風(fēng)險(xiǎn)性比D類的稍高，豬場(chǎng)可將其作為全群豬的治療性使用，彌補(bǔ)D類抗生素可能存在的不足。保育和育肥豬的治療可選用C類抗生素，但建議豬場(chǎng)將第4代頭孢菌素——頭孢喹肟作為儲(chǔ)備藥物，正常生產(chǎn)中不要使用。A類抗生素被批準(zhǔn)用于豬的極少，豬場(chǎng)不要使用。