熊慧芳 呂農(nóng)華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(330006)

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一種由遺傳、環(huán)境等因素引起的胰腺局部、節(jié)段性或彌漫性的慢性進(jìn)展性炎癥，病程中胰腺組織逐漸纖維化，胰腺功能發(fā)生不可逆的損害[1]。隨著疾病的進(jìn)展，患者出現(xiàn)胰腺內(nèi)、外分泌功能不全甚至胰腺癌等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。CP臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作或持續(xù)性腹痛、腹瀉或脂肪瀉、消瘦、黃疸、腹部包塊和糖尿病。

一、病因和流行病學(xué)

遺傳和環(huán)境因素被認(rèn)為是CP的主要發(fā)病機(jī)制。除過量飲酒外，吸煙也是CP發(fā)生的獨(dú)立危險因素[3]。約28%～80%的CP患者被歸類為“特發(fā)性CP”，其中多達(dá)50%的患者存在基因突變，主要為絲氨酸蛋白酶抑制劑KazalⅠ型(serine protease inhibitor Kazal type 1, SPINK1)基因和囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)基因突變[1]。其他少見危險因素包括高鈣血癥、高三酰甘油血癥、自身免疫性疾病以及環(huán)狀胰腺等胰腺先天解剖異常。

全球CP發(fā)病率約為9.2/10萬人年[(4.4～24.7)/10萬人年]，患病率為(44.0～153.9)/10萬人[4]。我國CP發(fā)病率數(shù)據(jù)不多，中國慢性胰腺炎研究組開展的多中心回顧性調(diào)查顯示，我國城市居民1996年和2003年的CP患病率分別約為3.1/10萬人和13.5/10萬人，患病率呈逐年增長趨勢[5]。因此，國內(nèi)亟需開展新的全國性流行病學(xué)調(diào)查，明確CP分布的最新動態(tài)。不同研究報道的CP發(fā)病率和患病率的差異與研究人群、CP的定義以及調(diào)查模式不同有關(guān)。新近發(fā)表的以人群為基礎(chǔ)的丹麥全國性CP發(fā)病率和患病率變化趨勢研究[4]顯示，1994—2018年，丹麥CP總體平均發(fā)病率為12.6/10萬人年，標(biāo)化發(fā)病率保持穩(wěn)定，標(biāo)化患病率則從1996年的126.6/10萬人上升至2016年的153.9/10萬人，患病率升高主要與個體的總體預(yù)后和預(yù)期壽命得到改善、診斷性影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及酒精性CP減少有關(guān)。近年來，隨著人群吸煙和飲酒模式的改變，以及包括內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasono-graphy, EUS)、CT、MRI等在內(nèi)的影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更早地識別CP已成為可能。據(jù)報道，從1994年至2013年，美國MRI和CT的使用率分別增加312%和151%[6]。

CP發(fā)病率男性高于女性，男性發(fā)病率約為女性的2倍[7]，這與更多的男性人群有吸煙、飲酒嗜好有關(guān)。男性CP發(fā)病多于女性還與胰腺腺泡細(xì)胞claudin-2相關(guān)X連鎖CLDN2基因的風(fēng)險等位基因有關(guān)，女性只有純合子CLDN2基因型攜帶者易患酒精性胰腺炎，而男性半合子基因型攜帶者也易發(fā)生酒精性胰腺炎[8]。CP的發(fā)病年齡取決于其病因，酒精性CP患者通常于40～60歲出現(xiàn)癥狀，三分之二以上的患者為男性，而基因突變相關(guān)CP患者通常于10～40歲發(fā)病，男女患者數(shù)幾乎相等[1，9]。一項(xiàng)涉及66例特發(fā)性CP的研究[9]中，25例早發(fā)型病例的中位發(fā)病年齡為19歲，41例遲發(fā)型病例的中位發(fā)病年齡為56歲；早發(fā)型病例病情進(jìn)展明顯慢于遲發(fā)型病例。

二、病理學(xué)

CP病情進(jìn)展緩慢，胰腺腺泡細(xì)胞損傷后炎癥因子激活，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)和進(jìn)一步的纖維化。其組織病理學(xué)特征包括小葉間和小葉內(nèi)纖維化、腺泡細(xì)胞丟失、結(jié)構(gòu)紊亂和導(dǎo)管擴(kuò)張。乙醇的氧化代謝產(chǎn)物乙醛和非氧化代謝產(chǎn)物脂肪酸乙酯可致腺泡細(xì)胞損傷；吸煙引起的腺泡細(xì)胞損傷與尼古丁的毒性代謝物亞硝胺酮有關(guān)。胰腺星狀細(xì)胞通常處于靜息狀態(tài)，受刺激后被激活，活化的胰腺星狀細(xì)胞是CP慢性炎癥和纖維化的重要介質(zhì)。

三、臨床表現(xiàn)

CP的臨床表現(xiàn)主要包括疼痛、胰腺外分泌功能不全(腹脹、脂肪瀉、營養(yǎng)不良等)和胰腺內(nèi)分泌功能不全(糖耐量異常、糖尿病)，還可出現(xiàn)黃疸、納差、惡心、嘔吐等非特異性癥狀。

疼痛是CP最常見、最主要的臨床癥狀，可見于80%～90%的CP患者，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。胰管結(jié)石和狹窄導(dǎo)致胰管內(nèi)壓增高，可引起疼痛，合并假性囊腫和胰腺癌時亦可引起疼痛，部分患者還可能存在神經(jīng)源性疼痛[10]。CP疼痛的特點(diǎn)為上腹痛、腰背部放射痛和進(jìn)餐后疼痛。疼痛模式可分為A型和B型兩類，A型為間歇性疼痛，表現(xiàn)為陣發(fā)性短暫發(fā)作的疼痛，存在數(shù)日、數(shù)月甚至數(shù)年的無痛間期；B型為持續(xù)性疼痛，表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛和陣發(fā)性疼痛加劇。Kempeneers等[11]關(guān)于CP疼痛模式的最新前瞻性隊(duì)列研究共納入源自荷蘭30家醫(yī)院的1 131例CP患者，589例(52%)為持續(xù)性疼痛，231例(20%)為間歇性疼痛，311例(28%)無疼痛；持續(xù)性疼痛患者的疼痛程度更為劇烈，需使用更多阿片類等止痛藥物，生活質(zhì)量更低；不同疼痛模式患者的影像學(xué)表現(xiàn)、病程和治療方式無明顯區(qū)別，且疼痛模式會相互轉(zhuǎn)變。

胰腺外分泌功能不全的臨床表現(xiàn)與胰酶分泌不足引起的消化不良有關(guān)，包括腹脹、脂肪瀉、體質(zhì)量減輕、脂溶性維生素缺乏等。據(jù)報道，42%～99%的CP患者會發(fā)生胰腺外分泌不足，輕、中度胰腺外分泌功能不全診斷較為困難，脂肪瀉是嚴(yán)重外分泌功能不全的表現(xiàn)，常見于晚期CP患者，提示胰腺外分泌功能保留不到10%。研究[12]顯示，約14%的CP患者在診斷時存在脂肪瀉，確診后1、5、10、20年的脂肪瀉累積發(fā)生率分別為4.27%、12.53%、20.44%和30.82%。

胰腺內(nèi)分泌功能不全表現(xiàn)為血糖異常。美國糖尿病學(xué)會和世界衛(wèi)生組織將胰源性糖尿病定義為3c型糖尿病，3c型糖尿病在所有糖尿病中占8%，其中75%與CP有關(guān)[13]。一項(xiàng)關(guān)于CP確診后糖尿病發(fā)生情況的meta分析共納入15項(xiàng)研究8 970例患者，結(jié)果顯示CP確診后新發(fā)糖尿病發(fā)病率為30%(95% CI: 27%～33%)，確診后36個月內(nèi)和60個月后，新發(fā)糖尿病患病率分別為15%和33%[14]。

50%以上的CP患者在病程中有復(fù)發(fā)性急性胰腺炎病史[15]，因此臨床上對于病因不明的復(fù)發(fā)性急性胰腺炎患者，需考慮CP并行相關(guān)基因檢測等排查。CP是一種進(jìn)展性疾病，部分患者可發(fā)生胰腺癌。Vujasinovic等[16]的研究探討了CP患者的胰腺癌發(fā)生風(fēng)險，581例確診CP患者納入分析，在3 423人年的觀察期內(nèi)共診斷6例胰腺導(dǎo)管腺癌(0.2%/年)，確診CP至胰腺癌發(fā)生的平均時間間隔為5.0年(2.7～8.6年)，所有發(fā)生胰腺癌的患者均無胰腺癌家族史；胰腺癌診斷后平均生存時間為4個月(0.5～13個月)，無急性胰腺炎病史者胰腺癌發(fā)生風(fēng)險更高。發(fā)生胰腺癌的CP患者可出現(xiàn)黃疸、惡液質(zhì)、腹痛性質(zhì)改變等相應(yīng)臨床表現(xiàn)。

四、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查和診斷

CT是臨床診斷CP的主要檢查手段，診斷敏感性較高。如CT檢查無明顯異常改變，但患者存在吸煙、飲酒、家族史、糖尿病或胰腺外分泌功能不全臨床表現(xiàn)時，則需進(jìn)一步行MRI評估，以明確胰腺實(shí)質(zhì)和膽胰管情況。CT和MRI檢查可發(fā)現(xiàn)胰腺鈣化、胰管擴(kuò)張和胰腺萎縮。磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)主要用于檢查膽胰管病變，如主胰管擴(kuò)張、胰腺先天變異、膽管擴(kuò)張或狹窄等。酒精性CP患者通常在癥狀出現(xiàn)時或癥狀出現(xiàn)后較短時間內(nèi)出現(xiàn)相應(yīng)的影像學(xué)改變，而特發(fā)性CP患者可能在癥狀出現(xiàn)后很長一段時間內(nèi)無典型影像學(xué)改變。

當(dāng)常規(guī)影像學(xué)檢查無法確診CP時，EUS有助于臨床診斷，尤其是對早期CP和復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的篩查具有優(yōu)勢。EUS對CP的診斷敏感性和特異性分別為81%(95% CI: 70%～89%)和90%(95% CI: 82%～95%)[17]。EUS與細(xì)針穿刺活檢(fine needle aspiration, FNA)聯(lián)合可獲取組織病理學(xué)診斷，尤其是在胰腺腫瘤與腫塊型CP的鑒別診斷中起有關(guān)鍵作用。EUS下彈性成像和造影增強(qiáng)更有助于胰腺病變的診斷和鑒別診斷。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancrea-tography, ERCP)對CP有較高的診斷率，但作為一種侵入性檢查手段，目前仍主要用于CP相關(guān)內(nèi)鏡治療。

胰腺外分泌功能檢測包括直接試驗(yàn)和間接試驗(yàn)。直接試驗(yàn)屬侵入性檢查，臨床應(yīng)用受限，本文不做贅述。間接試驗(yàn)常用的檢測方法包括糞便彈性蛋白酶-1檢測和13C混合三酰甘油呼氣試驗(yàn)(13C-MTG-BT)，但敏感性和特異性較低[18]，目前國內(nèi)僅有為數(shù)不多的幾家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展這些項(xiàng)目。因此，尚未出現(xiàn)典型脂肪瀉的輕、中度胰腺外分泌功能不全的CP患者診斷較為困難。胰腺內(nèi)分泌功能檢測參照我國2型糖尿病防治指南中的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[19]，糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。未確診糖尿病的CP患者建議每年進(jìn)行一次血糖監(jiān)測。

另外，對于特發(fā)性、青少年起病以及有胰腺疾病家族史的CP患者，可行基因檢測，如SPINK1、CFTR、PRSS1等基因。

CP診斷的主要依據(jù)是典型影像學(xué)和組織病理學(xué)改變；次要診斷依據(jù)包括反復(fù)發(fā)作的上腹痛、血清淀粉酶異常、胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不全表現(xiàn)、基因突變、大量飲酒史。主要診斷依據(jù)滿足一項(xiàng)即可確診；影像學(xué)或組織病理學(xué)呈現(xiàn)不典型表現(xiàn)，同時次要診斷依據(jù)滿足2項(xiàng)或2項(xiàng)以上亦可確診(圖1)[18]。

圖1 CP診斷流程圖

五、治療

CP患者的生活質(zhì)量明顯降低，預(yù)期壽命亦顯著縮短[20]，當(dāng)前的治療策略旨在減輕CP相關(guān)并發(fā)癥，并沒有能有效逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的藥物。首先，應(yīng)建議患者停止吸煙和飲酒，改變不良生活習(xí)慣；可服用非甾體抗炎藥以及曲馬多等弱阿片類止痛藥物；控制糖尿病首選二甲雙胍和胰島素；補(bǔ)充胰酶以及含硒、多種維生素和甲硫氨酸的抗氧化劑以改善腹脹、脂肪瀉、維生素缺乏等胰腺外分泌功能不全表現(xiàn)，多達(dá)50%的CP患者癥狀可得到控制。

內(nèi)鏡治療是CP相關(guān)胰管結(jié)石、胰管狹窄、胰腺假性囊腫、膽管狹窄等的主要治療方法，有利于緩解胰源性疼痛，改善患者生活質(zhì)量。研究表明，在CP患者的病程中，61%的患者需接受至少一次內(nèi)鏡干預(yù)，31%的患者需外科手術(shù)治療[21]。存在胰管結(jié)石和狹窄致胰管阻塞的患者可行ERCP引流以降低導(dǎo)管內(nèi)壓力，從而緩解疼痛。對于體積較小的主胰管結(jié)石，可直接行ERCP取石；對于直徑>5 mm、不透X線的主胰管結(jié)石，首選體外沖擊波碎石術(shù)。Wang等[22]和Hao等[23]的研究證實(shí)體外沖擊波碎石術(shù)是治療胰管結(jié)石安全、有效的方法，<18歲的兒童和青少年患者、18～65歲的成人患者和>65歲的老年患者，在結(jié)石清除后隨訪3～4年，多數(shù)疼痛有效緩解，完全緩解率達(dá)到75%以上。ERCP支架置入是膽胰管狹窄最主要的治療方法，首選置入單根塑料支架，支架通常留置6～12個月，如狹窄未得到明顯改善，可考慮置入多根塑料支架或嘗試使用全覆膜自膨式金屬支架[24]。

20%～40%的CP患者存在胰腺假性囊腫，其中僅<10%的病灶會自發(fā)消退，且消退的假性囊腫直徑一般<3 cm[25]。CP假性囊腫的形成可能是由于胰管內(nèi)高壓導(dǎo)致側(cè)支或主胰管破裂，患者出現(xiàn)癥狀(腹痛、黃疸、流出道梗阻等)或伴有局部并發(fā)癥(出血、感染、破裂等)時需予治療，包括EUS引導(dǎo)下透壁引流或ERCP經(jīng)乳頭引流。無主胰管斷裂時，可僅行透壁引流；部分主胰管斷裂時置入1根支架橋接斷裂處，但成功率僅33%～67%；主胰管完全斷裂即存在胰管離斷綜合征時，移除透壁支架可導(dǎo)致復(fù)發(fā)，需考慮長期留置透壁“雙豬尾”(double pigtail)塑料支架。

ERCP治療胰管狹窄、結(jié)石或假性囊腫經(jīng)乳頭引流失敗時，可行EUS引導(dǎo)下胰管引流術(shù)[21,26]。內(nèi)鏡治療失敗、療效差或不能完全排除惡變等情況下，可行外科手術(shù)治療(如胰空腸吻合術(shù)伴或不伴胰頭切除術(shù))。研究[27]顯示，在接受升階梯治療[均衡飲食、胰酶、抗氧化劑→內(nèi)鏡和(或)手術(shù)干預(yù)]的CP患者中，隨訪至第15年，有近70%的患者維持疼痛緩解。然而，CP患者的疼痛原因是多方面的，部分患者內(nèi)鏡治療后疼痛無明顯緩解，可能是因?yàn)橐魅圆粔虺浞只蛱弁聪瞪窠?jīng)源性或是由其他因素引起，此時可考慮行EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)，總體成功率為95%，短期疼痛緩解率為50%～55%，但疼痛緩解維持時間短，12周和24周時疼痛緩解率分別僅為26%和10%；45歲以下的年輕患者和因CP接受胰腺手術(shù)者腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)效果更差[25]。

六、結(jié)語

CP是一種遷延不愈的難治性疾病，癥狀頑固，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量；最常見的病因是過度飲酒、吸煙和基因突變。腹痛是CP最常見的臨床癥狀，治療方法主要包括戒煙酒、止痛、胰腺功能替代，對于部分患者可予內(nèi)鏡治療引流緩解梗阻；內(nèi)科保守治療或內(nèi)鏡治療效果較差或治療失敗時，可考慮外科手術(shù)治療。CP是一種進(jìn)展性疾病，部分患者可發(fā)生胰腺癌，因此應(yīng)定期隨訪和監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療方案。