摘 要：經(jīng)濟發(fā)展改變的不僅僅是人們的日常物質(zhì)生活，也對精神層面提出了更高的要求。健康、安全、自然等成為了人們時下生活追求的重點。生活中我們身體會出現(xiàn)各種各樣的問題，這時人們需要通過藥物治療疾病，調(diào)節(jié)身體功能，這也讓藥物研究（化學合成藥物、中藥、中成藥等）走向了全新的發(fā)展領(lǐng)域。利用化學合成所得原料藥進行藥物制劑的生產(chǎn)，近些年發(fā)展迅速。而起始原料作為化學合成原料藥的關(guān)鍵原料，可以說直接決定了最終制劑藥品的質(zhì)量與效果，其重要性不言而喻。

關(guān)鍵詞：化學合成;原料藥;起始原料;ICH Q11

起始原料既是原料藥注冊申請中所需要的技術(shù)文件，同時也是藥品生產(chǎn)管理中不可或缺的因素，它直接關(guān)系到藥品的生命周期，它是藥品設(shè)計、研發(fā)時的起始點。研究化學合成原料藥時對起始原料的選擇十分重要，直接影響到后續(xù)原料藥生產(chǎn)的工藝路線及分析方法。

1 案例分析

本文在分析評估化學合成原料藥起始原料中，主要是以ICH Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》為案例進行分析，簡要分析化學合成原料藥中起始原料的相關(guān)要求，同時結(jié)合歐盟指導原則進行闡述，證實ICH Q11指導原則要求與實際藥品管控的一致性。ICH Q11中明確了原料藥起始原料的相關(guān)內(nèi)容，ICH Q11一直以來都是世界各國評估藥品開發(fā)與注冊最重要的法規(guī)參考依據(jù)，其對化學藥物合成使用到的起始原料、一般試劑、溶劑、催化劑等都進行了明確定義。我們在評估確定某個化學合成藥品的起始原料時，需對整個藥物的合成路線以及分子結(jié)構(gòu)演變過程進行詳細研究，確定藥物主要分子結(jié)構(gòu)是哪一類，然后通過原料的結(jié)構(gòu)式雷同性比較，把參與分子結(jié)構(gòu)化學反應演變的物料確定為起始原料，期間還必須進行藥物質(zhì)量風險評估。某個藥物的生產(chǎn)或許涉及幾種甚至幾十種原料，但起始原料不能局限于一種原料，例如合成抗炎抗風濕藥品塞來昔布起始原料的選擇，根據(jù)對已經(jīng)公開的文獻內(nèi)容進行分析，得到了有關(guān)塞來昔布（Ⅴ，Celecoxib）的兩個不同的合成方法。已知在堿性條件下，對甲基苯乙酮（Ⅰ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）進行化學反應，并且經(jīng)過克萊森縮合（Claisen Condensation）可以得到1，3-二酮（Ⅱ）中間體，在得到1，3-二酮（Ⅱ）中間體后，利用磺酰胺基苯肼（Ⅲ）進行環(huán)合反應，可以在短時間內(nèi)得到塞來昔布。部分人員認為僅僅將原料藥的主要分子結(jié)構(gòu)進行保留就可以作為最佳的選擇依據(jù)，在實驗過程中卻忽略了如果選擇以1，3-二酮（Ⅱ）作為最基本的起始原料，在藥品合成以及分析過程中，僅僅需要對雜質(zhì)A進行簡要的控制，即滿足了實驗的整體需求，也能提高藥品在使用中的效果。如果僅僅選擇利用1，3-二酮生產(chǎn)藥物，利用一步化學合成獲得即得Celecoxib，出現(xiàn)的問題是由于工藝步驟過短，Celecoxib可能存在的雜質(zhì)或者潛在的雜質(zhì)無法清除，其清除能力會逐步下降，并不利于我國對藥品質(zhì)量的整體控制要求，甚至會導致藥品質(zhì)量逐步下降，為此不能只對成品藥物進行質(zhì)量的檢測與控制，還需要檢測起始原料的相關(guān)雜質(zhì)分布情況。分析時還發(fā)現(xiàn)藥物中存在甲基苯乙酮中的鄰甲基苯乙酮（Ⅶ），無論是鄰甲基苯乙酮（Ⅶ）或者是其相應的衍生物都應該除去，才能滿足藥品質(zhì)量要求。

2 保證原料藥的質(zhì)量

2.1 存在的問題

以ICH Q11為指導原則進行深入分析，我們會發(fā)現(xiàn)國內(nèi)藥品注冊申報資料存在以下問題，這些問題直接影響到了藥品的使用效果以及藥品在臨床中的臨床質(zhì)量：第一，很多原料藥在首次注冊及申報時，其所擬定的工藝路線不佳或者是一步合成工藝路線。這種工藝路線并沒有進行深度的探索與研究，甚至原料藥在批準后出現(xiàn)了生產(chǎn)工藝變更或縮短了原工藝路線，并沒有按照最初的論述內(nèi)容進行生產(chǎn)使用，導致起始原料的選擇依據(jù)出現(xiàn)了改變。第二，沒有在申報完成后對起始原料的合成路線進行使用與結(jié)合，導致起始原料中可能存在一系列雜質(zhì)無法去除，同時也沒有對雜質(zhì)進行相關(guān)的質(zhì)量研究，導致該藥品臨床使用效果較差，無法滿足臨床醫(yī)學對該藥品的實際需求，甚至產(chǎn)品會產(chǎn)生其他的副作用。第三，沒有對原料藥有關(guān)起始原料的質(zhì)量標準與分析方法進行驗證，導致起始原料檢測數(shù)據(jù)不準確，從而造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定情況時有發(fā)生。第四，沒有對起始原料供應商進行詳細的審計及報告工作。起始原料供應商直接關(guān)系原料藥的質(zhì)量，需要明確在提交相關(guān)的采購申請報告時，是否已經(jīng)與供應商簽訂了質(zhì)量保證及變更管理的協(xié)議，起始原料的選擇、質(zhì)量管控在當前仍然沒有引起足夠的重視，導致部分原料在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)問題，而原料藥的質(zhì)量也無法得到認可。起始原料是藥品生產(chǎn)中的最重點內(nèi)容，更是不可忽略的內(nèi)容，如果起始原料的選擇不被監(jiān)管機構(gòu)所接受，甚至沒有得到監(jiān)管機構(gòu)的認可，最終產(chǎn)品質(zhì)量將存在巨大隱患，甚至給患者帶來不可估量的損失。起始原料藥的選擇也需要根據(jù)我國相關(guān)法律法規(guī)進行審查，重新定義什么是起始原料以及如何選擇起始原料。在審查過程需要申報者將起始原料的工藝向前移，也就是說不再將起始原料作為化學合成原料藥中的最初工藝，而是要將其作為整個生產(chǎn)工藝的中間體，要求所有的申報人員對本次藥物中所涉及到的起始原料提供最詳細的信息。有關(guān)起始原料的信息包括但不僅限于制備路線、制備流程、質(zhì)量標準與分析方法、使用生產(chǎn)設(shè)備、檢測設(shè)備等在藥品生產(chǎn)中所涉及到的一系列內(nèi)容。這些都需要進行分析評估，才能提高原料的使用效果。需要對生產(chǎn)工藝進行深度研究與評估，根據(jù)生產(chǎn)工藝控制原料藥的質(zhì)量及使用方法。需要分析原料中是否存在有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)以及元素雜質(zhì)等。在當前以及今后的原料藥+制劑申報過程中，應明確原料藥本身與關(guān)聯(lián)制劑之間存在的潛在質(zhì)量影響，如果藥品已經(jīng)進入了臨床實驗，假如該藥品出現(xiàn)了異常情況，我們需要評估是否會對藥品帶來負面影響，是否會給患者帶來不良反應，這些都需要相應的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.2 如何解決問題

為了管理好原料藥的起始原料，以ICH Q11為指導原則，需要關(guān)注到以下幾點：第一，藥品注冊申請人是第一負責人，需要結(jié)合我國法律法規(guī)對申請人的主體責任進行分析，任何申請人都有責任、有義務對藥品的研發(fā)進行深入系統(tǒng)的研究，并掌握該藥品的臨床使用效果與數(shù)據(jù)，該藥品對患者的不良反應，藥品研發(fā)對社會發(fā)展、經(jīng)濟發(fā)展以及醫(yī)學發(fā)展而言都有著十分重要的作用，應對藥品進行多學科、全方位的研究，才能更好地認知藥品在使用時是否存在著負面影響，對藥品有著科學的認知，藥品的研究成果與效果才能滿足臨床醫(yī)學的使用要求。研究藥品不能為降低藥品生產(chǎn)成本、獲取經(jīng)濟效益為目的而忽略了藥品質(zhì)量所帶來的負面影響，藥品生產(chǎn)要以人們的基本利益以及為人們解決疾病痛苦作為出發(fā)點，防止由于為了獲取經(jīng)濟利益而選擇質(zhì)量較差的原料或者不斷降低原料的質(zhì)量、改變原料本身的質(zhì)量效果。藥品研究需要進行風險管理分析，結(jié)合相關(guān)控制策略，進一步保證患者用藥安全，如果原料藥不可控的因素過多，很有可能導致患者在使用該藥品時出現(xiàn)無法保證治療效果甚至生命安全等一系列問題。因此需要在研發(fā)以及生產(chǎn)源頭即起始原料時控制藥品質(zhì)量，需要根據(jù)申請人提交的技術(shù)資料進行評估分析，并對藥品進行全面檢驗，防止藥品中存在異常雜質(zhì)，必須確認藥品中存在已知的或未知的雜質(zhì)。需要選擇恰當?shù)姆椒ㄟM行控制，合理地制定內(nèi)控質(zhì)量標準，考慮到原料在選擇過程中可能存在的復雜性以及涵蓋的實際問題，需要進行全面評估，才能確保原料藥質(zhì)量及使用效果，從而保證制劑質(zhì)量能夠滿足藥品使用需求。

3 結(jié)語

綜上所述，探討化學合成原料藥中起始原料相關(guān)要求對藥品研究以及醫(yī)學發(fā)展而言都尤為重要，起始原料的選擇會直接影響藥品在臨床使用中的應用效果，為了盡可能的提高藥品質(zhì)量，并且防止由于起始原料的選擇錯誤而給患者帶來的不可挽回的負面影響，做好原料藥起始原料的選擇與管理是藥品生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。

參考文獻：

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[2]龔青，仲宣惟，田潔，孫桂霞.探討化學合成原料藥中起始原料的相關(guān)要求[J].中國藥事，2019，33（08）：864-870.

作者簡介：

古大軍（1978- ），男，漢族，籍貫：江蘇省鹽城市，本科，中級工程師，研究方向：醫(yī)藥化工生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制。