洪磊 郭應(yīng)興 雷振武

【摘要】原發(fā)性肝細胞癌（hepatoccelular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）是起源于肝細胞的惡性腫瘤，具有高發(fā)病率、高死亡率、易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移及預(yù)后差等特點，該病起病隱匿，大多數(shù)人發(fā)現(xiàn)后已屬于中晚期，已經(jīng)失去根治性手術(shù)切除機會，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，近年來肝癌的介入治療發(fā)展迅速，已出現(xiàn)多種介入療法及多種介入療法聯(lián)合應(yīng)用的方式治療肝癌，根據(jù)國內(nèi)外大量文獻研究顯示綜合介入治療相對于傳統(tǒng)單一介入治療模式療效更為顯著，本文將對肝癌綜合介入治療的現(xiàn)狀及對未來介入治療進一步發(fā)展的展望進行綜述

【關(guān)鍵詞】肝癌;綜合介入治療;進展

【中圖分類號】R735 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.3..03

1 肝癌經(jīng)血管途徑的介入治療

經(jīng)導(dǎo)管肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）是用加入化療性的栓塞劑栓塞腫瘤供血動脈，其特點為適應(yīng)癥廣、創(chuàng)傷小、可重復(fù)性強、并發(fā)癥少、療效肯定、易被患者接受，根據(jù)目前國內(nèi)外大量文獻研究結(jié)果顯示TACE是HCC患者確能夠獲益的介入療法，為目前對于無法手術(shù)切除的中晚期肝癌最常用同時也是首選的介入治療方式，正常肝臟接受來自門靜脈（80%）及肝動脈（20%）的雙重血供，然而肝癌的血液供應(yīng)主要來自肝動脈（90%--100%），通過導(dǎo)管選擇性或者超選擇性進入肝動脈注入化療藥物不僅可以大大提高腫瘤局部化療藥物的濃度增加對腫瘤細胞的殺傷而且對周圍正常肝組織的損傷較小，化療藥物的療效除其自身的藥理作用和腫瘤組織對化療藥物敏感性有關(guān)外，尚與腫瘤區(qū)域化療藥物濃度和化療藥物與腫瘤接觸時間有關(guān)，通過使化療藥物與碘油乳化為混懸液后利用導(dǎo)管注入肝臟腫瘤供血動脈內(nèi)不僅能栓塞腫瘤的供血動脈使腫瘤細胞缺血壞死而且碘油栓塞后能減慢腫瘤局部血流速度增加化療藥物與腫瘤組織的接觸時間從而持續(xù)性的對腫瘤細胞進行殺傷。如有肝動脈-門靜脈分流和（或）肝動脈-肝靜脈分流，可酌情選用PVA、微球、無水乙醇、明膠海綿、彈簧圈等栓塞，再注入碘油，目前對于無法手術(shù)切除的中晚期肝癌TACE療效肯定，已經(jīng)得到大多數(shù)人認可，很多回顧性和非隨機性比較研究顯示，TACE可延長肝癌患者總存活期。據(jù)報道，肝癌患者1年總存活率可達60%～88%，2年30%～60%，3年18%～50%。如果采用TACE治療小肝癌，患者1年存活率可達100%，5年為53%[1]。TACE自1976年Goldstain 首先報道經(jīng)肝動脈栓塞術(shù)治療惡性肝臟腫瘤后，經(jīng)過幾十年的發(fā)展目前已演變出多種類型，在化療藥物方面，化療藥物給藥的速度、藥物種類及組合、分量、濃度、注入藥物速度，在栓塞方面，栓塞劑的選擇、栓塞程度，在栓塞與化療先后次序上有先栓塞后化療、先化療后栓塞及栓塞與化療同時進行，目前雖然已有多種類型的TACE方式，但是對于哪種方式能夠取得最佳療效、最大程度延長患者生存期目前尚有爭議，目前對于TACE方案的選擇主要還是取決于術(shù)者的經(jīng)驗。

2 肝癌經(jīng)非血管途徑的介入治療

2.1 肝癌無水乙醇注射治療

經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)注射無水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）是在超聲或CT引導(dǎo)下，將穿刺針穿入腫瘤內(nèi)然后注入無水乙醇使無水乙醇主要集中在腫瘤組織內(nèi)，對于較大病灶可以多點穿刺、注射，PEI最早由日本學(xué)者首先應(yīng)用于肝癌的治療，具有方便、快捷、安全、價廉等特點，且療效肯定，目前已得到廣泛應(yīng)用，是肝癌綜合介入治療的重要組成部分。PEI治療肝癌的主要機制是利用髙濃度乙醇滲透脫水作用引起腫瘤細胞及其供血動脈血管內(nèi)皮細胞迅速脫水，血管內(nèi)皮細胞破壞后可致內(nèi)皮下膠原暴露從而引起血小板聚集而使腫瘤內(nèi)部的微血管栓塞繼而引起腫瘤組織缺血、凝固性壞死與纖維組織形成，PEI同時可引起腫瘤細胞內(nèi)蛋白質(zhì)凝固繼而使腫瘤細胞發(fā)生變性、壞死。PEI主要適用于TACE治療有困難的乏血供病灶，一般以直徑<4 cm，病灶數(shù)少于或等于3個最為合適，尤其是病灶靠近血管、膽囊、膈頂?shù)炔课欢猩漕l消融、微波消融及氬氦刀冷凍消融治療比較困難的病例，PEI可作為首選治療方法之一;并且腫瘤數(shù)目較多時PEI也可以減輕腫瘤負荷作為其他治療方法的輔助性治療手段。

2.2 肝癌射頻消融治療

射頻消融治療（radiofrequency ablation，RFA）可以經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡或者開腹術(shù)中進行。這里主要闡述在超聲或者CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺射頻消融治療肝癌。RFA治療肝臟腫瘤的作用機制比較復(fù)雜。其中，一方面通過高溫直接引起細胞的凝固性壞死的熱損傷機制是RFA治療腫瘤的根本機制也是目前公認的RFA治療機制。另一方面RFA可抑制腫瘤的血管生成， 促進腫瘤細胞的凋亡，上調(diào)腫瘤抗原免疫原性，減少免疫細胞凋亡或者間接促進其分化，改善機體的細胞免疫功能， 提高機體腫瘤免疫力。但是RFA治療腫瘤的分子學(xué)機制并不十分確切，有待進一步研究[2]。RFA主要適用于單發(fā)腫瘤，最大徑≤5 cm;或者腫瘤數(shù)目≤3個，且最大直徑≤3 cm，無血管、膽管和臨近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移，RFA單點消融直徑一般在3 cm左右，因此RFA對于直徑小于3 cm的腫瘤療效最佳，梁惠宏等學(xué)者[3]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)直徑<3 cm的原發(fā)性肝癌經(jīng)RFA治療3年生存率為61.46%，而直徑在3～5 cm之間的腫塊經(jīng)治療后3年生存率為38.71%，腫瘤直徑>5 cm時，3年生存率僅為27.62%.相關(guān)研究[4-5]表明對于具有RFA治療指征的肝癌患者采用RFA治療可獲得與外科手術(shù)切除相同的根治性效果并且RFA治療肝癌具有并發(fā)癥小、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.3 肝癌微波熱凝固治療

經(jīng)皮肝穿刺微波熱凝固療法（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）是在影像設(shè)備引導(dǎo)下將微波電極導(dǎo)入腫瘤病灶內(nèi)利用高頻交變微波在腫瘤病灶內(nèi)產(chǎn)生高溫，腫瘤中心溫度可迅速上升至100℃～110℃，腫瘤病灶消融邊緣部溫度也可達52℃～60℃，從而使腫瘤組織快速凝固、壞死。同時因熱凝固壞死的腫瘤細胞碎片還可激活機體的免疫反應(yīng)，從而進一步對殘留的腫瘤細胞進行殺傷，可降低遠期復(fù)發(fā)率[6]，PMCT對于腫瘤體積?。ā? cm）、病灶數(shù)目少（≤3個）的療效更優(yōu)，遠期復(fù)發(fā)率更低[7].，考慮系微波消融范圍有限，對于體積較大的腫瘤病灶難以覆蓋完全，因此對于體積較大的腫瘤病灶可采用多點穿刺提高熱效，牟文輝等學(xué)者[8]通過對85例單發(fā)、直徑<3 cm的原發(fā)小肝癌患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PMCT治療后的1、2、3年生存率分別為80%、66.7%、56.7%，外科根治性切除治療后的1、2、3年生存率分別為85%、72.5%、55%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），然而PMCT的并發(fā)癥發(fā)生率低于外科根治性切除術(shù)，目前PMCT因其熱效率高、熱場均勻、凝固壞死徹底、并發(fā)癥少、作用時間短、經(jīng)濟便捷等優(yōu)點，現(xiàn)在已經(jīng)被越來越多患者接受，已經(jīng)成為肝癌非血管介入治療的主要方法之一。

2.4 肝癌氬氦刀冷凍治療

氬氦刀冷凍治療是一種新興的局部治療肝癌的方法，近年來發(fā)展迅速，并且療效肯定，與PMCT及RFA治療肝癌的完全消融率、并發(fā)癥和遠期生存率無顯著差別[8]，其治療原理為氬氣在高壓下通過微小孔道能使周圍溫度迅速下降至零下140℃左右形成冰球，然后氦氣在高壓下通過微小孔道使周圍溫度迅速升高到20～40℃使冰球破裂，進行兩個循環(huán)最終將腫瘤組織徹底破壞[9]，并且經(jīng)過氬氦刀冷凍治療后可以有效提高免疫細胞活性，增強機體免疫功能，抑制腫瘤細胞的增殖[10]，已有相關(guān)研究證實[11]氬氦刀用于肝癌治療安全有效，對于小于5 cm的小肝癌可徹底毀損，達到根治目的。

2.5 肝癌的放射治療

肝癌細胞對放射線不敏感，而正常肝組織細胞對放射線的耐受性又較差，當(dāng)達到治療劑量時對正常肝細胞損傷較大，故傳統(tǒng)觀點認為肝癌不適用于放射治療，但隨著放療設(shè)備、計算機技術(shù)的發(fā)展及對肝癌生物學(xué)特性認識的不斷加深，放射治療在肝癌的綜合治療中的作用已經(jīng)愈發(fā)重要。目前放射治療主要包括內(nèi)照射和外照射治療，內(nèi)照射又包括經(jīng)皮放射性粒子植入和放射性栓塞，外照射中三維適形放射治療（3DCRT）和立體定向放療（SBRT）應(yīng)用最為廣泛。正確認識肝癌放射治療的適應(yīng)癥不僅可以提高放射治療療效，而且可以減輕患者痛苦使肝癌患者最大程度獲益，目前認為放療主要適用于外科手術(shù)無法切除乏血供的單個腫瘤體積≤10cm或者多個腫瘤但腫瘤病灶較為局限的肝癌[12]。

2.6 肝癌的分子靶向藥物治療

近年來隨著對肝癌綜合治療研究的深入，肝癌的分子靶向治療越來越受到重視，分子靶向治療目的是促進抗腫瘤藥物最大限度的在腫瘤組織內(nèi)聚集，減少對正常肝組織的損傷，目前分子靶向藥物主要分為：①針對表皮生長因子受體。②針對細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路比如：Ras/Raf/Mek/Erk信號通路、PI3k/Akt/mTOR信號通路、NF-κB信號通路、Wnt/β-catenin 信號通路。③針對細胞周期相關(guān)因子比如：cyclinD、cyclin E、cyclinA 以及 CDKs。④針對血管生成相關(guān)因子比如：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。雖然目前針對肝癌已有多種分子靶向藥物，但是單獨應(yīng)用分子靶向藥物治療肝癌效果并不理想，目前主要聯(lián)合其他治療手段進行聯(lián)合治療，2017年王蕊[13]等學(xué)者報道TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療肝癌效果要優(yōu)于單獨應(yīng)用治療，但是目前仍存在抗血管生成的網(wǎng)絡(luò)機制未完全闡明、分子靶向藥物療程長、價格昂貴、分子靶向藥物的選擇尚無統(tǒng)一共識等一些問題。

3 不同介入療法聯(lián)合治療

上述各種療法各有其優(yōu)缺點及最佳適應(yīng)癥，臨床應(yīng)用中要根據(jù)每個患者的不同情況進行個體化選擇和應(yīng)用，而且根據(jù)目前大量國內(nèi)外研究表明在控制腫瘤病灶進展、延長患者生存期及改善患者生存質(zhì)量方面，不同介入療法的聯(lián)合治療的效果要明顯優(yōu)于單獨治療，穆振國等[14]對無法行外科手術(shù)切除的晚期肝癌患者行TACE+RAF+PEI治療后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組腫瘤完全壞死率及 6、12、18、24 個月存活率明顯高于只行TACE治療對照組，而且聯(lián)合組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對照組。利峰等[15]對TACE聯(lián)合微波消融及 125I 放射性粒子植入治療小肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療不僅能夠提高療效而且還具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，肝癌從開始進行介入治療發(fā)展至今已經(jīng)衍生出多種治療手段，并且憑借其創(chuàng)傷小、適應(yīng)癥廣、并發(fā)癥少、經(jīng)濟便捷、術(shù)后恢復(fù)快、可重復(fù)及療效肯定等優(yōu)點被越來越多的患者所接受，但是目前肝癌的介入治療仍面臨著許多問題，比如肝癌介入術(shù)后病情易復(fù)發(fā)、腫瘤細胞易發(fā)生轉(zhuǎn)移等問題仍極大的影響著手術(shù)效果及病人的生存率，雖然近年來肝癌的治療越來越多的使用多種介入治療方法聯(lián)合或者序貫治療，并且大量研究表明綜合介入治療的療效要明顯優(yōu)于單一的介入治療，但是目前國內(nèi)外仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的分期和指南作為臨床治療的依據(jù)和參考，使得肝癌的綜合介入治療很難規(guī)范化，因此目前還需要大量臨床研究來尋找更加規(guī)范化的及個體化的綜合介入治療方案，相信隨著對肝癌生物學(xué)特性研究的深入，設(shè)備的革新、技術(shù)的改進以及材料的不斷發(fā)展能夠進一步提高肝癌綜合介入治療的療效，所以對于肝癌的治療要充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，不斷提高療效，為肝癌患者提供一個可以信賴的選擇。

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