全麗霞，何洪紅，祝顯虹，計從斌，周安西，戚麗,毛劉量

(上饒師范學院 化學與環(huán)境科學學院，江西 上饒 334001)

過去幾十年，過渡金屬催化的C-H鍵活化反應(yīng)由于具備高化學區(qū)域選擇性、高原子經(jīng)濟性和環(huán)境友好性，而備受化學研究工作者的青睞，并取得了顯著的成效，已然成為高化學區(qū)域選擇性構(gòu)建碳-碳和碳-雜原子鍵的重要合成方法[1]。其中，由于sp3C-H的高度惰性，導(dǎo)致過渡金屬催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑碳-碳和碳-雜原子鍵，尤其是sp3C-P鍵的構(gòu)筑，一直是過渡金屬催化sp3C-H鍵活化研究領(lǐng)域的難點和熱點。

有機磷(尤其是含sp3碳-磷鍵)化合物是一類非常重要的有機化合物，不僅廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物、藥物活性中間體和功能材料分子領(lǐng)域，而且在有機合成化學中，往往扮演著至關(guān)重要的角色，作為配體調(diào)控中心金屬電性或催化劑促進有機反應(yīng)的進行(圖1)[2]。因此，sp3碳-磷鍵構(gòu)筑反應(yīng)的研究，一直是化學工作者研究關(guān)注的熱點和難點。構(gòu)筑sp3碳-磷鍵的方法主要有：(1)磷氫試劑對不飽和鍵親核加成反應(yīng)[3]；(2)自由基串聯(lián)反應(yīng)[4]；(3)過渡金屬催化sp2/sp碳-磷鍵氫化反應(yīng)[5]，但這些反應(yīng)并不是真正意義上的sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵，并且往往伴隨著諸如化學區(qū)域選擇性差、官能團兼容性較差、 底物結(jié)構(gòu)局限性大等

圖1 含sp3碳-磷鍵結(jié)構(gòu)單元的生物活性分子和配體

缺點。基于對現(xiàn)代有機合成化學綠色高效發(fā)展理念的考慮，尋找一類簡單、高效的催化體系來活化sp3C-H鍵構(gòu)筑相應(yīng)的碳-磷鍵顯得尤為迫切和具有重要的研究價值。近些年來，通過過渡金屬催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑C-P鍵的反應(yīng)研究也取得了重要進展。根據(jù)不同類型過渡金屬催化劑進行分類,本文簡要綜述了近年來過渡金屬催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵反應(yīng)的研究進展,并對該研究領(lǐng)域的局限性和未來發(fā)展前景進行總結(jié)和展望。

1 銅催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵反應(yīng)

2009年，李朝軍小組報道以溴化亞銅為催化劑，氧氣為氧化劑，實現(xiàn)了N-芳基四氫異喹啉sp3C-H鍵活化構(gòu)筑C-P鍵的反應(yīng)，高化學區(qū)域選擇性合成了具有重要應(yīng)用價值的α-氨基磷酸酯類化合物(圖2)[6]。反應(yīng)可能的歷程為：首先氧氣和銅鹽協(xié)同催化氧化將N-芳基四氫異喹啉轉(zhuǎn)化成亞胺正離子，隨后弱親核性五價磷異構(gòu)成強親核性的三價膦，并對亞胺正離子中間體進行親核進攻，從而得到目標產(chǎn)物。該催化體系反應(yīng)條件溫和，以綠色環(huán)保、經(jīng)濟安全的氧氣為氧化劑，官能團兼容性較好，但反應(yīng)磷源只局限于亞磷酸酯，且四氫異喹啉氮上的取代基只能是芳基或取代芳基。

圖2 銅催化N-芳基四氫異喹啉sp3C-H磷?；磻?yīng)

2015年，Miranda和García 報道了以溴化亞銅為催化劑，DDQ (2,3-二氯代-5,6-二氰基-1,4-苯醌)為氧化劑，乙腈和甲苯體積比為1∶1混合溶劑為反應(yīng)溶劑，實現(xiàn)了N-甲基-5,6-二氫苯并菲啶和亞磷酸酯磷源的脫氫氧化偶聯(lián)反應(yīng)，高效合成具有抗菌活性的6-磷?；?N-甲基-5,6-二氫苯并菲啶(圖3)[7]。雖然該反應(yīng)只局限于亞磷酸酯類磷源，但反應(yīng)突破了胺類底物氮上取代基只能為吸電子基的局限，且反應(yīng)同樣經(jīng)歷亞胺正離子中間體的歷程。值得注意的是，N-甲基-5,6-二氫苯并菲啶形成亞胺正離子中間體是具有化學區(qū)域選擇性的，一種是形成環(huán)內(nèi)亞胺正離子中間體，一種是形成環(huán)外亞胺正離子中間體。該小組通過調(diào)控反應(yīng)條件可以化學區(qū)域選擇性專一地形成環(huán)內(nèi)亞胺正離子中間體，從而實現(xiàn)N-甲基-5,6-二氫苯并菲啶sp3C-H鍵活化構(gòu)筑C-P鍵。

圖3 銅催化N-甲基-5,6-二氫苯并菲啶sp3C-H磷酰化反應(yīng)

同年，雷愛文小組報道了芳基肟醚與磷氧氫試劑的雙自由基高效選擇性偶聯(lián)反應(yīng)，成功構(gòu)筑sp3C-P 鍵，合成具有潛在生物活性的β-酮磷酸酯類化合物(圖4)[8]。該反應(yīng)底物適用范圍廣、官能團兼容性高，并且反應(yīng)能夠同時兼容二芳基磷氧氫和亞磷酸酯兩種磷源。值得注意的是，反應(yīng)中添加劑無水乙酸酐對反應(yīng)收率起著至關(guān)重要的作用，主要是為了穩(wěn)定α-磷?；瘉啺分虚g體。

圖4銅催化芳基肟醚sp3C-H磷?；磻?yīng)

該小組經(jīng)過進一步研究，認為反應(yīng)可能經(jīng)歷如下歷程(圖5)：首先Cu(I)被芳基肟醚氧化成Cu(II)，同時自身轉(zhuǎn)化為亞胺氮自由基，而亞胺氮自由基快速異構(gòu)成sp3C 自由基；隨后磷氧氫試劑被Cu(II)氧化成磷自由基；接著sp3C自由基和磷自由基高效選擇性交叉偶聯(lián)得到α-磷?；瘉啺?可逆反應(yīng))，接下來無水乙酸酐穩(wěn)定α-磷酰化亞胺，使平衡向產(chǎn)物方向移動，生成烯胺中間體，最后經(jīng)由水解得到產(chǎn)物β-酮磷酸酯化合物。

圖5 銅催化芳基肟醚sp3C-H磷?；磻?yīng)機理

2016年，李朝軍小組報道了以CuI為催化劑，TBHP(叔丁基過氧化氫)為氧化劑，實現(xiàn)了N-芳基甘氨酸酰胺衍生物和亞磷酸酯的脫氫氧化偶聯(lián)反應(yīng)，合成了α-/β-氨基磷酸酯類化合物(圖6)[9]。該反應(yīng)反應(yīng)條件溫和，室溫下即可以良好的收率得到目標分子，但只有亞磷酸酯類磷源適用于此反應(yīng)體系，且N-芳基甘氨酸酰胺底物中芳基上取代基只能是鄰對位強富電子性的甲氧基。值得注意的是，甘氨酸酰胺衍生物底物中酰胺的氮上必須有活潑氫，反應(yīng)才能順利進行，主要可能是由于在反應(yīng)中，酰胺的N-H參與過渡金屬的配位作用，從而活化了甘氨酸酰胺衍生物底物而利于反應(yīng)的進行。

圖6 碘化亞銅催化甘氨酸酰胺衍生物sp3C-H磷?；磻?yīng)

該小組提出如下反應(yīng)機理(圖7)：首先甘氨酸酰胺底物在催化劑和氧化劑的共作用下，形成亞胺金屬配合物A，隨后A經(jīng)過分子內(nèi)配體交換生成五元環(huán)銅螯合物B，接著磷親核試劑對B進行親核進攻，最后生成產(chǎn)物C，并釋放出催化劑銅從而完成催化循環(huán)。

圖7 碘化亞銅催化甘氨酸酰胺衍生物sp3C-H磷?；磻?yīng)機理

2 銀催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵反應(yīng)

2016年，高玉興小組報道了N-H不保護四氫異喹啉類底物、醛和亞磷酸酯類磷源的三組分反應(yīng)，一步構(gòu)建sp3C-P鍵，高效合成磷?；愢惢衔?圖8)[10]。該反應(yīng)不但催化體系不需要氧化劑的參與，顯得簡潔高效，而且底物廉價易得、適用范圍廣、官能團兼容性好。另外，該反應(yīng)具有優(yōu)秀的化學區(qū)域選擇性，只高選擇性地得到異喹啉類底物C1位置磷酰化的產(chǎn)物。文章中該小組認為反應(yīng)可能經(jīng)歷如下歷程：首先，在醛的誘導(dǎo)作用和Ag(I)的協(xié)同催化下，底物四氫異喹啉脫去一分子水形成中間體環(huán)外亞胺金屬正離子，而環(huán)外亞胺金屬正離子會快速異構(gòu)成熱力學更穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)亞胺金屬正離子，隨后弱親核性五價磷異構(gòu)成強親核性的三價膦物種，并對環(huán)內(nèi)亞胺金屬正離子進行親核進攻，生成目標產(chǎn)物并釋放出催化劑Ag(I)，從而完成催化循環(huán)。其中由環(huán)外亞胺金屬正離子轉(zhuǎn)化成熱力學更穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)亞胺金屬正離子中間體是該反應(yīng)具有專一化學區(qū)域選擇性的關(guān)鍵。

圖8 銀催化四氫異喹啉sp3C-H磷?；磻?yīng)及其機理

2017年，董嘉興小組報道了1,3-二羰基化合物和亞磷酸酯類磷源的氧化脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，合成一系列官能團化的β-酮磷酸酯化合物(圖9)[11]。該反應(yīng)以醋酸銀為催化劑，過二硫酸鉀為氧化劑，在溫和條件下實現(xiàn)1,3-二羰基化合物選擇性sp3C-sp2C鍵裂解，高效構(gòu)筑了sp3C-P鍵。反應(yīng)底物適用范圍廣，底物簡單易得，官能團兼容性強，且反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性。反應(yīng)中使用體積比(DMF∶H2O = 1∶1)混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，有助于氧化劑的溶解，從而提高反應(yīng)收率。

圖9 銀催化1,3-二羰基化合物sp3C-H磷?；磻?yīng)

該小組在機理探究實驗中，利用自由基捕捉劑TEMPO捕捉到了相應(yīng)的自由基中間體?；诖宋闹刑岢鲈摲磻?yīng)的歷程(圖10)：首先，亞磷酸酯在醋酸銀和過二硫酸鉀的共作用下產(chǎn)生磷自由基，隨后磷自由基對1,3-二羰基化合物的烯醇式進行加成生成三級碳自由基，與此同時，Ag(I)對三級碳自由基進行氧化并對其的雙羰基進行配位，此時，體系中的水作為親核試劑對銀離子配合物進行親核進攻，并同時伴隨著一分子HOAc的離去，得到烯醇式產(chǎn)物，最后，烯醇式產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物β-酮磷酸酯化合物。

圖10 銀催化1,3-二羰基化合物sp3C-H磷?；磻?yīng)機理

3 鐵催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵反應(yīng)

2010年，Ofial小組報道了N,N-二烷基苯胺和亞磷酸酯類磷源的脫氫氧化偶聯(lián)反應(yīng)，以廉價的FeCl2為催化劑，過氧叔丁醇為氧化劑，在室溫下以專一化學區(qū)域選擇性構(gòu)建sp3C-P鍵，合成一系列具有生物活性的α-氨基磷酸酯類化合物(圖11)[12]。反應(yīng)底物適用范圍廣，官能團兼容性好，反應(yīng)磷源還能兼容環(huán)狀亞磷酸酯類磷源。值得注意的是，該反應(yīng)以甲醇為溶劑，利于穩(wěn)定亞胺正離子中間體，從而提升反應(yīng)產(chǎn)率。

圖11 鐵催化N,N-二烷基苯胺sp3C-H磷酰化反應(yīng)

該小組在機理探究實驗中，采用N-甲氧甲基-N,4-二甲基苯胺作為反應(yīng)物，在模板反應(yīng)條件下(剔除催化劑)直接和亞磷酸二乙酯反應(yīng)，能以86%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物?；诖?，該小組提出一個可能的反應(yīng)歷程(圖12)：首先N,N-二烷基苯胺在催化劑和氧化劑的共同作用下生成亞胺正離子中間體A，中間體A在甲醇的溶劑化作用下，通過一個動態(tài)平衡轉(zhuǎn)化成N-甲氧甲基-N-甲基芳胺B用以穩(wěn)定中間體A，隨后，五價磷源轉(zhuǎn)化成親核能力更強的三價磷源，并對亞胺中間體A進行親核進攻，伴隨著一個質(zhì)子的離去，從而得到目標產(chǎn)物。

圖12 鐵催化N,N-二烷基苯胺sp3C-H磷酰化反應(yīng)機理探究實驗及其機理

4 鈷催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵反應(yīng)

2018年，唐果小組報道了三級胺和磷氧氫試劑的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，以廉價易得的醋酸鈷和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺為共催化劑，空氣為氧化劑，高效實現(xiàn)了三級胺sp3C-H的磷?；磻?yīng)，構(gòu)建了sp3C-P鍵，合成一系列官能團化的α-氨基磷酸酯類化合物(圖13)[13]。該反應(yīng)底物適用范圍廣，三級胺類底物能夠同時兼容鏈狀烷基三級胺以及異喹啉類三級胺底物，且磷源能同時兼容亞磷酸和二芳基磷氧氫。值得注意的是，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺作為共催化劑，主要是為了改變鈷催化劑中心金屬的電性，從而提高反應(yīng)的效率。

圖13 鈷催化三級胺sp3C-H磷?；磻?yīng)

在機理驗證實驗時，該小組發(fā)現(xiàn)在模板反應(yīng)條件下，加入自由基捕捉劑TEMPO，反應(yīng)并未被完全抑制。基于此，該小組提出一個可能的反應(yīng)歷程(圖14)：首先，醋酸鈷和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺進行螯合形成中間體A，隨后中間體A在氧氣的氧化下生成三價鈷中間體B，接著，三級胺作為路易斯堿和中間體B配位形成中間體C，隨后中間體C進行分子內(nèi)單電子轉(zhuǎn)移形成中間體D，而后，中間體D中的氧自由基攫取三級胺α位上的氫，伴隨催化劑的離去并生成亞胺正離子中間體E，最后，磷親核試劑對亞胺正離子中間體E進行親核進攻生成目標產(chǎn)物。

圖14 鈷催化三級胺sp3C-H磷?；磻?yīng)機理

5 鉬催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵反應(yīng)

2012年，Prabhu小組報道了N-芳基四氫異喹啉類化合物和亞磷酸酯類化合物的脫氫氧化偶聯(lián)反應(yīng)，在溫和反應(yīng)條件下，以三氧化鉬為催化劑，氧氣作為氧化劑，實現(xiàn)了N-芳基四氫異喹啉sp3C-H磷?；铣闪斯倌軋F化的α-氨基磷酸酯類化合物(圖15)[14]。 雖然N-芳基四氫異喹啉類底物適用范圍很廣，但只有亞磷酸酯類化合物適合作為反應(yīng)磷源。在反應(yīng)機理研究中，該小組認為反應(yīng)同樣是經(jīng)歷一個亞胺正離子中間體的反應(yīng)歷程。該反應(yīng)體系的亮點在于選擇豐度大、清潔的氧氣作為體系的氧化劑，符合綠色合成化學的發(fā)展。

圖15 鉬催化N-芳基四氫異喹啉sp3C-H磷?；磻?yīng)

6 其他過渡金屬催化sp3C-H鍵活化構(gòu)筑sp3C-P鍵反應(yīng)

2012年，朱成建小組報道了以空氣為氧化劑，金絡(luò)合物為催化劑實現(xiàn)了N-芳基四氫異喹啉的sp3C-H氧化脫氫磷?；磻?yīng)，以優(yōu)秀的收率合成了官能團化α-氨基磷酸酯化合物(圖16)[15]。該反應(yīng)條件溫和，底物適用范圍廣，磷源能同時兼容亞磷酸酯和二苯基磷氧氫。值得注意的是，催化劑金配合物中的配體部分對反應(yīng)收率起到關(guān)鍵的作用，主要是利用配體去調(diào)節(jié)催化劑中心金的電性。該小組基于反應(yīng)機理探究實驗，提出反應(yīng)可能經(jīng)歷一個亞胺正離子的反應(yīng)歷程。

圖16 金催化N-芳基四氫異喹啉sp3C-H磷?；磻?yīng)

2017年，楊尚東小組報道了銠/鎳催化烯丙胺異構(gòu)化-氫磷?；磻?yīng)，通過兩種不同過渡金屬構(gòu)成的催化體系催化，實現(xiàn)了烯丙胺底物烯丙位sp3C-H磷?；磻?yīng)，合成一系列α-氨基磷酸酯化合物(圖17)[16]。文中銠催化體系對烯基胺底物適用范圍極廣，但不適用于亞磷酸酯類磷源，鎳催化體系雖能同時兼容亞磷酸酯和二芳基膦氧氫類磷源，但對烯基胺底物使用范圍較窄，兩種催化體系互相補充，相得益彰。該小組在機理研究實驗中發(fā)現(xiàn)，兩種催化體系都是通過烯烴異構(gòu)化形成烯胺中間體的反應(yīng)歷程，且磷源在反應(yīng)體系中不但是反應(yīng)底物，同時還起到配體的作用。

圖17 銠/鎳催化烯丙胺sp3C-H磷酰化反應(yīng)

7 總結(jié)展望

綜上所述，過渡金屬催化sp3C-H鍵活化有效構(gòu)建sp3C-P鍵，是合成α-氨基磷酸酯的一種便捷方法。很多結(jié)構(gòu)復(fù)雜、官能團化的α-氨基磷酸酯的合成為復(fù)雜藥物中間體和生物活性分子的合成提供了一種可能的合成策略。通過過渡金屬催化sp3C-H鍵活化構(gòu)建sp3C-P鍵，因其具有良好的原子經(jīng)濟性、化學區(qū)域選擇性和環(huán)境友好等優(yōu)勢已取得了重要的進展。但是，過渡金屬催化sp3C-H鍵活化構(gòu)建sp3C-P鍵反應(yīng)仍然存在較多問題，如想在此領(lǐng)域取得突破需要從以下幾個方面入手：(1)該類反應(yīng)底物多數(shù)為含氮的胺類底物，底物拓展空間大；(2)目前采用的磷酰化試劑較多集中在價格較高且不太穩(wěn)定的磷氫試劑，尋找到原料來源廣、成本低、穩(wěn)定的新型綠色磷試劑和開發(fā)可回收、高選擇性及反應(yīng)活性的廉價催化劑是未來研究的方向；(3)結(jié)合有機光催化反應(yīng)等新興技術(shù)手段，將光催化、清潔氧化劑氧化應(yīng)用于此類反應(yīng)也將是一個巨大機遇和挑戰(zhàn)。