李鈴睿 杜博 綜述 陳創(chuàng) 審校

甲狀腺結節(jié)是常見的外科疾病之一，B超輔助下監(jiān)測結節(jié)的患病率為19.00%～68.00%[1]。近年來甲狀腺癌發(fā)病人數不斷增加，位居中國惡性腫瘤第7位，女性惡性腫瘤的第4位[2]。中國甲狀腺癌5年生存率約為84.30%[3]，與美國等發(fā)達國家約98.00%[4]的5年生存率仍有較大差距。精準醫(yī)療時代，患者獨特性和結節(jié)多樣性決定腫瘤的異質性，必然要求個體化治療[5]。面對衛(wèi)生資源不足、醫(yī)療水平參差不齊以及診治不規(guī)范等問題，快速準確作出診斷，推進診治標準化是所有研究者的共同目標。在人工智能（artificial intelligence，AI）飛速發(fā)展和醫(yī)療資源數據化的推動下，二者聯合研究具有較好的應用前景，將逐步運用于臨床實踐以改進醫(yī)療決策方式。本文就AI在甲狀腺癌精準化診療領域的最新研究進行綜述。

1 AI和精準化醫(yī)學

AI是機器通過不斷學習，更新運算來真切地模擬人類反應的科學，其關鍵是深度學習，包括傳統的人工神經網絡（artificial neural network，ANN）、支持向量機（support vector machine，SVM）和k 近鄰法（k-nearest neighbor，k-NN）等。20世紀60年代，人們受到貓視覺反應網絡的啟示開發(fā)了ANN[6]。其能夠從圖像、聲音和文本等原始資料中識別感興趣區(qū)域（regions of interest，ROIs），發(fā)現潛在數據和復雜關系，最終生成決策輸出，是一種靈活高效的數學計算模型。AI模型的應用通常需經過訓練和驗證兩個步驟。訓練就是模型對ROIs不斷學習并進行自我調整的過程，因此訓練集越大，越容易學習，模型的可信度越高[6]。卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）是卷積理念和ANN的結合。2012年ImageNet大型視覺識別大賽上[7]，CNN成功地識別了1 000個類別的100萬張圖像，與第2名相比錯誤率降低了10.90%，自此CNN成為AI研究最活躍的領域之一。

甲狀腺癌細胞快速但有限的生長后大多停止生長，但部分癌可快速無限生長表現出致死性[8]。此外，高分化甲狀腺癌可通過去分化、基因變異和黏附障礙等向致死性腫瘤發(fā)展，其中部分亞型無去分化表現卻具有侵襲性[9]。甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展極其復雜，目前診療方法對結節(jié)認識有限，過度治療和治療不足從遠期來看難以界定。因此，只有診斷和預后預測過程的精準化，才能有助于在正確的時間選擇正確的患者給予正確的治療[10]。由于CNN出色的圖像信息分析能力，在圖像的目標識別、定位和分割等任務中具有明顯優(yōu)勢，為解決甲狀腺癌精準化診療問題提供了新思路。超聲圖像、細胞涂片及病理切片等二維圖像，可為深度學習提供大量數據，使得AI在甲狀腺癌領域得到廣泛應用，并推進其精準化診療的進程。

2 AI在甲狀腺癌診斷中的應用

隨著網絡構架、算法的發(fā)展和醫(yī)療數據的積累，AI在甲狀腺癌診斷中的應用不斷深入。其研究主要集中在兩個方面：1）精準診斷：良惡性的分類，病理類型的鑒別；2）病灶量化：自動分割、提取病變特征。迄今為止，部分研究已實現產品化。

2.1 超聲診斷

超聲檢查是高頻超聲照射至軟組織，因組織反射能力產生不同的反射波形成圖像，具有無放射性、無創(chuàng)、易重復等特點，是甲狀腺結節(jié)首選的影像學檢查。AI在甲狀腺超聲診斷領域發(fā)展最為迅速，主要集中在結節(jié)良惡性的分類上。Ma等[11]首次嘗試訓練兩種不同深度的CNN獲得融合的特征圖對甲狀腺結節(jié)進行分類。Song 等[12]以金字塔狀方式從整體到局部定位并分析結節(jié)特征，在分類中與超聲醫(yī)師表現出相似的敏感性和更高的特異性。Li 等[13]在多中心大樣本研究中獲得相同結果。上述研究開發(fā)了計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）系統的臨床應用潛能，但臨床知識未得到充分利用[14-15]，圖像的整體輸入和良惡性結果的單一輸出、結節(jié)的異質性未得到可視的量化分析，缺乏充分解釋[16]，臨床推廣受到限制。

多項研究對不同輸入量下ANN模型的分類性能進行了探討。Choi 等[17]以鈣化灶的數量、距離比、最大密度和偏斜度4個不同特征及其組合作為輸入量；Ardakani等[18]從270個統計紋理特征中選出10個最有效的特征輸入；Nguyen 等[19]聯合空間和頻率方面特征進行分類；上述研究準確率分別為82.80%、97.14%和90.88%。從驗證過程看，Liu等[15]構建了以臨床知識為向導的卷積神經網絡（clinica-knowledgeguided convolutional neural networks，CKG-CNN），該模型在結節(jié)不同大小、邊緣、形態(tài)、縱橫比、囊實性和有無鈣化等不同群組中診斷的準確性均高于超聲醫(yī)師。Thomas等[16]以輸出具有相似特征的圖像輔助診斷，而非直接得出良惡性結論。上述研究的主要特點見表1。

由此可見，AI模型可減少超聲醫(yī)生的工作負荷，有效避免不必要的有創(chuàng)檢查，且從傳統超聲特征和數字化結構方面為充分認識結節(jié)做出解釋。目前已有AI與甲狀腺超聲聯合的商用CAD系統如S-Detect系列，與S-Detect1相比，S-Detect2已能檢測到鈣化，并分為有無鈣化、微鈣化、粗大鈣化或邊緣鈣化4類[20]。在臨床實踐中，多項研究表明此CAD 系統診斷性能與超聲醫(yī)師相比，前者敏感性略高，而特異性和受試者工作曲線下面積（area under the curve，AUC）稍低[20-22]。

表1 AI在超聲鑒別良惡性甲狀腺結節(jié)中的應用

2.2 細針穿刺細胞學診斷

當甲狀腺超聲圖像提示結節(jié)有惡性征象時，可考慮行細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）進一步明確結節(jié)的性質[1]。FNAB常用外徑22～27 G的穿刺針對結節(jié)進行穿刺，從中提取細胞成分，通過細胞學特征對病灶進行判斷。AI在FNAB中的應用也趨向于甲狀腺癌的病理分類和癌細胞的特征分析。

Sanyal等[23]利用CNN在放大倍數（×10和×40）下獲取不同特征進行甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和non-PTC分類，準確率為85.06%。Guan等[24]應用VGG-16和Inception-v3模型區(qū)分PTC和良性結節(jié)獲得更優(yōu)的結果，準確率分別為95.00%和87.50%。但濾泡細胞對PTC識別的干擾均為上述研究的局限之處。濾泡腺瘤（follicular carcinoma，FC）和濾泡癌（follicular adenoma，FA）區(qū)別在于是否侵犯包膜或血管，常規(guī)FNAB 難以區(qū)分。Savala 等[25]在獲得濾泡細胞的細胞學特征（濾泡數、細胞數及核特性等）和形態(tài)數據（面積、直徑、周邊及核面積等）的基礎上建立了ANN模型，成功地區(qū)分了FNAB 涂片中的FC和FA，但此研究納入樣本較少。超過90.00%的甲狀腺癌來源于濾泡上皮細胞[1]，提高正常濾泡上皮細胞的識別能力可能是未來AI在細胞學中應用研究的重點。

FNAB診斷在細胞病理學TBSRTC報告系統中可分為6級，Ⅲ、Ⅳ級不確定結節(jié)存在14.00%～25.00%的惡性風險，臨床管理中可選擇手術治療[1]，但患者必然承擔手術帶來的身心負擔和術后并發(fā)癥的風險。Zoulias 等[26]聯合ANN、SVM和k-NN 對2 036 張穿刺涂片進行良惡性分類準確率達98.60%，在對FNAB 不確定的結節(jié)（73 張）檢驗時，與FNAB（50.00%）相比，該模型（84.60%）在整體準確率上有顯著提高。Alexander等[27]和Patel等[28]均從基因層面對同一組不確定結節(jié)良惡性鑒別獲得相似的敏感性，前者利用167種相關基因表達分類特異性為52.00%；后者利用RNA 基因測序分類器（genomic sequencing classifier，GSC）特異性為68.00%；嗜酸性細胞腫瘤是Ⅲ、Ⅳ級定性的難點，兩者對其分類時特異性分別為11.80%和58.80%。上述兩種模型均已實現產品化。AI在不確定結節(jié)中的應用將有效減少不必要甲狀腺的切除。上述研究主要特點見表2。

表2 AI在甲狀腺病理學中的應用

2.3 組織病理學診斷

組織病理檢查是將標本制成切片，輔以免疫分子及基因表達測定，觀察細胞和組織的形態(tài)結構，識別其來源及變化，最終作出病理診斷，是腫瘤診斷的金標準。Wang等[29]在甲狀腺結節(jié)病理分類中進行了初步研究。該研究在組織學圖像中評價VGG-19和Inception-ResNet-v2 對7個病理類型（正常組織、ATC、FTC、MTC、PTC、結節(jié)性甲狀腺腫和腺瘤）的診斷性能，結果表明前者平均準確率高于后者（分別為97.34%和94.42%）。VGG-19在所有惡性病理類型中表現出良好的識別能力，值得注意的是MTC 中達到100%，而在正常組織和腺瘤中分別為88.33%和92.44%。可見，AI在組織病理學中識別甲狀腺正常組織及良性腫瘤仍具有挑戰(zhàn)性。

PTC是甲狀腺癌最常見的病理類型，約占85.00%[1]，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據腫瘤細胞形狀、比例、結構及細胞核特征等將PTC分為含經典型（classical variant，CV）在內的15種亞型，其中高細胞亞型（tall cell variant，TCV）、實性/梁狀亞型（solid variant，SV）、鞋釘樣亞型（hobnail variant，HV）、彌漫硬化亞型（diffuse sclerosing variant，DSV）及柱狀細胞亞型常被認為是侵襲性亞型（aggressive variant of PTC，AVPTC）[30-31]。PTC 總體預后良好，但長期隨訪后發(fā)現復發(fā)率可達25.00%，主要與腺外侵犯、淋巴及遠處轉移等浸潤性特征有關[32]，AVPTC 常表現出上述特征，是復發(fā)獨立的中等危險因素[1，33]。在無浸潤性表現時AVPTC與CV總體生存相當，當合并任一浸潤性特征時二者差異具有統計學意義[33]。各亞型間細胞形態(tài)可重疊且有兩種及以上亞型并存現象，根據細胞形態(tài)特征難以高效鑒別，因此需要更精準的方法對PTC亞型分類。上皮性鈣黏附蛋白及β-連環(huán)素在AVPTC和部分非侵襲性亞型中差異表達[34]。此外，基因在PTC 進展中起重要作用，如BRAF 突變在TCV和HV表達可達80.00%以上[30]，RET/PTC重排與DSV[30]及具有輻射暴露史的SV[31，35]變異相關。有研究表明，免疫細胞浸潤與組織分型相關，特別樹突狀細胞與TCV形態(tài)呈正相關[36]。而Yamamoto等[37]根據乳腺肌上皮細胞特征運用SVM模型區(qū)分正常組織、導管增生和低/高等級的導管原位癌4種病理類型，準確率為90.90%?？梢娦螒B(tài)特征、基因分子信息和腫瘤微環(huán)境等數據均有利于精準化AI分類模型的構建。

3 AI在甲狀腺癌預后預測中的應用

目前，美國甲狀腺協會（ATA）風險分層以及美國癌癥聯合委員會制定的TNM分期和MACIS評分系統在甲狀腺癌死亡和復發(fā)風險評估中應用廣泛，主要根據年齡、腫瘤情況及淋巴結狀態(tài)等臨床病理指標進行評估。2015年ATA 指南已提及BRAF 或TERT狀態(tài)可輔助臨床醫(yī)生進行危險評估但未常規(guī)推薦[1]。上述評估體系正整合臨床病理和基因等數據不斷完善，但人工評估差異較大，AI技術的應用可加快預后評估的精準化，但目前甲狀腺預后AI模型報道有限。

3.1 傳統病理參數模型

Jajroudi等[38]利用多層感知器神經網絡（multilayer prediction，MLP）和Logistic模型對7 706個樣本的16個特征（包括腫瘤位置、大小、分級及病理分期等）進行數據分析，比較了二者在甲狀腺癌患者中1、3、5年生存時間的預測性能。結果表明，MLP僅預測1年生存時間的準確性、敏感性及特異性優(yōu)于Logistic模型（分別為92.90%、92.80%、93.00%和81.20%、88.90%、72.50%）。雖然Faradmal 等[39]在乳腺癌中應用基于病理參數的MLP模型在預測1、2、3年的無病生存時間均優(yōu)于Log-Logistic模型（平均AUC為0.845和0.744），但是兩個模型的預測性隨時間推移均有所下降?？梢妭鹘y病理參數雖有助于甲狀腺AI模型進行短期預后預測，但對于遠期預后評估的價值有限。

3.2 基因變異通路模型

Zhao 等[40]從甲狀腺癌高危組（T2、N1、M1及以上）和低危組（T0、T1、N0和M0期）差異表達的190種基因中篩選出10條基因變異通路為輸入量，構建ANN 風險預測模型，兩組生存時間差異具有統計學意義。該模型在獨立的數據集中驗證，識別高低風險組的準確率分別為86.00%和77.50%。AI 基因模型均在乳腺癌[39]、胃癌[41]及卵巢癌[42]的復發(fā)生存評估中表現出良好性能，基于基因大數據的甲狀腺癌精準化預測有廣闊的應用前景（圖1）。

圖1 AI在甲狀腺癌診斷和預后預測中的應用

病理圖像是對病變組織的直接反應，切除標本可獲得完整的癌巢信息，了解癌巢與周圍組織的關系，可為患者的個體化治療提供預后相關表型和分子信息。Veta 等[43]通過有絲分裂和基因表達量化腫瘤增殖情況評估乳腺癌患者預后。Yuan等[44]聯合病理圖像和基因表達分析發(fā)現間質的空間分布和淋巴細胞浸潤是影響生存獨立的預后因素，且此聯合模型的預測性能優(yōu)于單一的圖像或基因分析。病理圖像為深度學習提供形態(tài)特征的結構化數據和基因分子等標準化數據，在預后評估中具有明顯優(yōu)勢。但基于病理圖像的甲狀腺癌AI 預后預測模型尚未建立。

4 結語

隨著甲狀腺癌發(fā)病率的升高，診斷和預后評估的精準化需求越來越大。AI在甲狀腺癌診療中有許多可能性（圖1），可提高診斷的準確性和客觀性，結合統計數據與現有臨床知識充分認識甲狀腺結節(jié)，量化信息，更有效地進行預后分析，這些方法將有助于臨床醫(yī)生根據患者需要提供從診斷到術后動態(tài)的精準化管理。然而目前甲狀腺癌AI對醫(yī)療數據的運用有限，對濾泡細胞的識別仍具有挑戰(zhàn)性，亞型分類和預后預測還有待于深入研究。未來甲狀腺癌AI研究可在現有參數基礎上，深度分析腫瘤及其微環(huán)境，發(fā)現高效能指標，對結節(jié)精準分類，實現個體化預后預測以指導早期精確治療。