謝曉芳 陳俊仁 李剛敏

摘要 益母草是著名的經(jīng)產(chǎn)良藥，具有“調(diào)經(jīng)”功效，自古以來是治療婦人“經(jīng)產(chǎn)帶下”之良藥。子宮是益母草“調(diào)經(jīng)”功效的重點(diǎn)靶器官。本文通過對(duì)益母草對(duì)子宮的藥理作用研究進(jìn)行梳理，顯示益母草對(duì)子宮有雙向調(diào)節(jié)子宮收縮活動(dòng)、調(diào)節(jié)子宮肌電、保護(hù)子宮內(nèi)膜和促進(jìn)子宮內(nèi)膜復(fù)舊、抗子宮內(nèi)膜炎等多種作用，其作用的發(fā)揮與益母草的入藥品種與炮制、提取成分和子宮狀態(tài)密切相關(guān)。本文對(duì)指導(dǎo)益母草質(zhì)量提升和臨床應(yīng)用有參考意義。

關(guān)鍵詞 益母草;調(diào)經(jīng);子宮;藥理作用;研究進(jìn)展

Abstract Herba Leonuri，which has the effects of regulating menstruation，is a famous medicine for menstruation and delivery and has been well applied for the treatment of gynecological and obstetric diseases.The uterus is the key target organ of Herba Leonuri with the function of “regulating menstruation”.By summarizing the research progress on the pharmacological effects of Herba Leonuri on the uterus in this paper，we can see that Herba Leonuri has various functions on uterus，including bidirectional regulation on uterine contractile activity，regulating myoelectricity of uterus，protecting uterine endometrium and promoting its repair，and anti-inflammation of endometrium.The pharmacological actions are closely related to varieties of Herba Leonuri，processing，extraction of ingredients and uterine states.The paper is of significance to guide the quality improvement and clinical application of Herba Leonuri.

Keywords Herba Leonuri; Regulating menstruation; Uterus; Pharmacologicale; Research progress

益母草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，名“茺蔚子”，后多將之載于“茺蔚子”項(xiàng)下，至明代李時(shí)珍《本草綱目》始將“益母草”和“茺蔚子”分列為2個(gè)中藥。益母草自古以來是治療婦人“經(jīng)產(chǎn)帶下”諸證的良藥[1]，正如《本草綱目》載“調(diào)女人經(jīng)脈，崩中帶下，產(chǎn)后胎前諸證。久服令人有子”。故《本草備要》謂之“經(jīng)產(chǎn)良藥”、《雷公炮制藥性解》謂之“胎產(chǎn)圣藥”。現(xiàn)代，益母草也是婦產(chǎn)科常用藥，可用于治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、產(chǎn)后出血、流產(chǎn)等疾病，且有許多以之為原料的卓有療效的婦產(chǎn)科用中成藥制劑，如益母草注射液、益母草膏、益母草顆粒等。益母草對(duì)這些病證的治療作用與其“活血調(diào)經(jīng)”的傳統(tǒng)功效和作用于“子宮”這一靶器官的現(xiàn)代藥理作用密切相關(guān)。本文通過中國(guó)知網(wǎng)、維譜、萬方、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索收集益母草藥理研究相關(guān)文獻(xiàn)，在“系統(tǒng)中藥學(xué)”思想下[2]，對(duì)當(dāng)前有關(guān)益母草作用于子宮的現(xiàn)代研究成果進(jìn)行梳理，明晰其作用特點(diǎn)和影響因素，以期闡明益母草“調(diào)經(jīng)”功效的作用特點(diǎn)，并為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 益母草對(duì)子宮的藥理作用

子宮是女性生殖系統(tǒng)的重要器官，是胚胎生長(zhǎng)發(fā)育的場(chǎng)所，也是月經(jīng)形成所在，由漿膜層、肌層和子宮內(nèi)膜層組成。益母草對(duì)子宮具有雙向調(diào)節(jié)子宮收縮活動(dòng)、調(diào)節(jié)子宮肌電、保護(hù)子宮內(nèi)膜和促進(jìn)子宮內(nèi)膜復(fù)舊、抗子宮內(nèi)膜炎等多種藥理作用，是其臨床用于治療痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、功能失調(diào)性子宮出血、產(chǎn)后出血、子宮內(nèi)膜炎等婦產(chǎn)科疾病的作用原理之一。

1.1 調(diào)節(jié)子宮收縮活動(dòng)

益母草對(duì)子宮收縮活動(dòng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。周遠(yuǎn)洋等[3]研究發(fā)現(xiàn)，益母草0.5 mg/mL對(duì)人子宮肌條有興奮作用，可明顯增加其宮縮幅度、張力和強(qiáng)度，且與0.25 U/mL作用相當(dāng)，益母草注射液也有明顯的增強(qiáng)人子宮肌條收縮作用。劉素鵬等[4]研究發(fā)現(xiàn)益母草膏和益母草流浸膏對(duì)小鼠離體子宮和大鼠在體子宮均有興奮作用。石米楊等[5]研究發(fā)現(xiàn)，益母草水提物6.7 mg/mL可使離體小鼠子宮活動(dòng)力顯著增加，且其興奮子宮作用與組織胺H1受體和腎上腺素α受體有關(guān)。關(guān)紅等[6]將益母草煎液5 mg/mL作用于縮宮素所致大鼠離體子宮痙攣模型，結(jié)果可顯著降低子宮收縮頻率和活動(dòng)力，呈解痙作用。蔡紅霞等[7]采用線栓法制備大鼠子宮缺血再灌注損傷模型，隨后用益母草注射液作用于該模型大鼠離體子宮，結(jié)果可明顯增強(qiáng)該損傷子宮的收縮張力、頻率和活動(dòng)力，并增加子宮平滑肌Ca2+水平、高能磷酸化合物（AMP、ADP、ATP）含量和線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體I、II、III、IV含量，表明益母草可通過直接作用于子宮平滑肌和改善子宮平滑肌能量代謝和鈣離子水平而保護(hù)子宮。

1.2 調(diào)節(jié)子宮肌電

子宮肌電活動(dòng)于1941年由Balasa最先報(bào)道，隨后在人及許多動(dòng)物的子宮也觀察到肌電活動(dòng)，在不同生理階段或狀態(tài)下肌電會(huì)發(fā)生變化。如李欽選等[8]在1986年研究報(bào)道孕兔子宮平滑肌自發(fā)電活動(dòng)隨著妊娠的進(jìn)程而不斷變化，這可能與不同階段子宮收縮頻度和程度變化有關(guān)。馬永明等[9]給予大鼠腹腔注射益母草0.1、0.2、0.4 mL，可明顯興奮大鼠子宮，使子宮肌電慢波頻率加快、平均振幅增大，使單波頻率和最大振幅增大，使爆發(fā)波時(shí)程延長(zhǎng)、串間隔縮小、最大振幅增大。

1.3 保護(hù)子宮內(nèi)膜和促進(jìn)子宮內(nèi)膜復(fù)舊

子宮內(nèi)膜是形成月經(jīng)和產(chǎn)后子宮復(fù)舊的重要解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)和雌激素受體的調(diào)節(jié)作用均可能是益母草治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、產(chǎn)后子宮復(fù)舊、子宮內(nèi)膜炎等的作用基礎(chǔ)。姜濤等[10]采用益母草顆粒1 mL/100 g灌胃由米非司酮片和米索前列醇片灌胃所致不完全流產(chǎn)模型大鼠，連續(xù)6 d，可明顯減少藥物流產(chǎn)后子宮出血量，明顯升高子宮組織內(nèi)皮素-1（ET-1）和黃體酮（P）含量，表明益母草顆?？纱龠M(jìn)藥流后子宮復(fù)舊。李琳[11]將益母草顆粒灌胃長(zhǎng)期給予雌激素的雌性未成年大鼠，結(jié)果可明顯降低子宮內(nèi)膜雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）數(shù)量，降低子宮內(nèi)膜對(duì)性激素的敏感性。益母草沖劑5 g/kg灌胃流產(chǎn)大鼠，可明顯增加其子宮蛻膜凋亡相關(guān)蛋白Fas、FasL的表達(dá)，可能是益母草促進(jìn)流產(chǎn)后子宮內(nèi)復(fù)舊的機(jī)制之一[12]。陳西華等[13]給予小鼠生理性月經(jīng)樣子宮內(nèi)膜崩解期模型腹腔注射益母草堿30 mg/kg，結(jié)果可明顯促進(jìn)孕酮P4撤退后24 h子宮充血程度和面積，促進(jìn)紅細(xì)胞滲出，這可能是益母草調(diào)節(jié)月經(jīng)的作用之一。萬秋園等[14]采用宮腔注射無水乙醇法建立薄型子宮內(nèi)膜大鼠模型，給予灌胃益母草總生物堿25、100 mg/kg連續(xù)4 d，結(jié)果可增加模型大鼠子宮內(nèi)膜厚度，提高內(nèi)膜VEGF、Ang-II蛋白表達(dá)，且呈明顯量效正相關(guān)。

1.4 抗子宮內(nèi)膜炎

王永宏等[15]將益母草水提液0.2、2、20 mg/mL給予LPS誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)正常人子宮平滑肌細(xì)胞炎性增殖，結(jié)果能明顯降低24 h、48 h的吸光值，并升高細(xì)胞凋亡率。葉贊等[16]將益母草提取物1.8 g/kg灌胃細(xì)菌性子宮內(nèi)膜炎大鼠，結(jié)果能明顯降低血清TNF-α水平，明顯減輕子宮內(nèi)膜充血水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等損傷，降低TIMP-1、collagen II表達(dá)，表明益母草可抑制炎性反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)降解而加速子宮復(fù)舊。

2 影響益母草對(duì)子宮作用的因素

“系統(tǒng)中藥學(xué)”思想認(rèn)為，中藥由“品質(zhì)制性效用”六大要素構(gòu)成，各要素之間相互影響，共同決定了中藥的質(zhì)量。益母草的“調(diào)經(jīng)”功效屬于“效”，其對(duì)靶器官子宮的藥理作用受到“品質(zhì)制”影響，即益母草的品種、炮制（即鮮品與干品）、不同提取制劑工藝而得的提取成分，均可影響到益母草對(duì)子宮的作用。除上述藥物自身因素外，機(jī)體狀態(tài)，即子宮的狀態(tài)，也反過來影響著益母草對(duì)子宮的作用。

2.1 品種與炮制

益母草的基原自1977年《中華人民共和國(guó)藥典》以來均為唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.，但益母草的同屬植物較多，且有些品種在民間有應(yīng)用，易混淆。陳紅賓等[17]比較細(xì)葉益母草、大花益母草、紫花益母草、強(qiáng)心益母草和保加利亞益母草5種益母草水煎液1、2 mg/mL的縮宮作用，結(jié)果5個(gè)品種均可增加小鼠離體子宮收縮頻率和收縮張力，但存在程度差異。益母草既可以用鮮品也可以用干品，對(duì)子宮作用強(qiáng)度不同。楊明華等[18]比較鮮益母草榨汁液和干益母草水煎液的縮宮作用，結(jié)果在0.4、0.8、1.2 mg/mL時(shí)2者均呈劑量依賴性增強(qiáng)大鼠離體子宮活動(dòng)力，但在相同劑量下鮮草榨汁的作用強(qiáng)于干草水煎液。

2.2 提取成分

益母草對(duì)子宮收縮活動(dòng)的興奮或抑制作用與其所含不同化學(xué)成分有關(guān)。張恩戶等[19]制備益母草3種不同提取物（水提物、水煎醇提液和醇提物）的1%溶液，作用于離體大鼠子宮，結(jié)果均可明顯升高子宮收縮張力、強(qiáng)度、頻率和活動(dòng)力，其中以水提物作用最強(qiáng)，醇提物作用最弱。叢悅等[20]制備益母草70%乙醇提取物、乙酸乙酯部位、HPD100的60%乙醇洗脫物的水溶部分和醇溶部分、HPD100的30%乙醇洗脫物及總生物堿共6種提取物，比較其對(duì)大鼠離體子宮的影響，結(jié)果除乙酸乙酯部位外的5個(gè)提取物均能不同程度增強(qiáng)離體子宮平滑肌收縮頻率、張力、強(qiáng)度和活動(dòng)力，其中60%乙醇洗脫物醇溶部分增加收縮頻率作用最強(qiáng)，70%乙醇提取物增強(qiáng)收縮張力作用最強(qiáng)，總生物堿增強(qiáng)子宮收縮強(qiáng)度和活動(dòng)力作用最強(qiáng)。我們所在團(tuán)隊(duì)前期從益母草藥材提取制備4個(gè)部位：益母草水部位（W1）、乙酸乙酯部位（Et）和正丁醇部位（Bu），均給予相當(dāng)于生藥量1.5、3.0、6.0 mg/mL藥液，結(jié)果益母草水溶位和正丁醇部位均能明顯增加離體大鼠子宮收縮張力均值、最小值和收縮活動(dòng)力，且呈一定量效正相關(guān)，而乙酸乙酯部位無明顯興奮或抑制作用，表明水部位和正丁醇部位是興奮子宮的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[21]。黃慶芳等[22]觀察益母草水溶性生物堿、脂溶性生物堿、總黃酮及總多糖對(duì)小鼠離體子宮收縮頻率、張力和峰面積的影響，結(jié)果顯示水溶性生物堿和總黃酮可明顯增加收縮張力和峰面積，并增加平滑肌細(xì)胞胞漿內(nèi)Ca2+含量，而脂溶性生物堿使張力和峰面積顯著降低;進(jìn)一步研究顯示，益母草水溶性生物堿、總黃酮的子宮興奮作用可能與興奮H1受體、β受體和增加Ca2+-ATP酶活性有關(guān)，而脂溶性生物堿抑制子宮活動(dòng)的作用可能與β受體有關(guān)[23]。綜上可見，益母草的許多成分均具有興奮子宮的作用，但以生物堿為主要有效物質(zhì)基礎(chǔ)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，益母草中提取分離的成分斯皮諾素、蒙花苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷、西貝素等具有舒張子宮作用[1，24];從益母草中提取得到的倍半萜類化合物Chamigrenal能明顯抑制縮宮素所致痙攣大鼠離體子宮收縮張力最大值，呈抑制作用，而益母草環(huán)肽C和D、（2S，5S）-2-hydroxy-2，6，10，10-tetramethyl-1-oxaspiro[4，5]dec-6-en-8-one可明顯提高縮宮素致痙攣大鼠子宮收縮張力平均值、頻率和活動(dòng)力，呈興奮作用[24-25]。樊江波等[26]研究發(fā)現(xiàn)益母草中有效成分芫花素1.5，3.0 μg/mL可興奮大鼠離體子宮增強(qiáng)其收縮活動(dòng)。

益母草中成藥益母草注射液雖為“縮宮止血”藥，但也含有對(duì)子宮收縮活動(dòng)呈興奮作用和抑制作用的不同成分。我們所在研究團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，益母草注射液浸膏0.081、0.162、0.324 mg/mL可明顯增加正常大鼠和流產(chǎn)大鼠離體子宮收縮張力和活動(dòng)力[27-28];對(duì)浸膏進(jìn)一步提取分離得到的水溶性生物堿部位0.029、0.058、0.116 mg/mL具有類似益母草注射液的興奮子宮作用，是其“縮宮”的主要有效部位，而其水溶性非生物堿部位0.035、0.070、0.140 mg/mL則顯著抑制離體大鼠正常子宮收縮張力最大值、和活動(dòng)力[27]。對(duì)興奮子宮收縮部位LH-1-B進(jìn)一步經(jīng)色譜柱分離得到的4個(gè)組分B1、B2、B3、B4，采用大鼠離體子宮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，B1、B2和B4具有興奮子宮作用而B3具有抑制子宮活動(dòng)作用[29]。對(duì)從益母草注射液中提取分離得到的成分進(jìn)行活性篩選顯示，水溶性生物堿成分水蘇堿、膽堿、葫蘆巴堿可增強(qiáng)豚鼠離體子宮收縮活動(dòng)[30]，其所含3-羥基吡啶、N-異丁基纈氨酸、總氨基酸也對(duì)大鼠離體子宮有興奮作用[31]。益母草堿1×10-5 mol/L可增加大鼠離體子宮收縮頻度，減弱收縮強(qiáng)度，而水蘇堿在相同濃度下呈降低頻率和活動(dòng)力的作用，2者對(duì)離體大鼠痙攣?zhàn)訉m可明顯降低其收縮頻率、強(qiáng)度和活動(dòng)力，表現(xiàn)為舒張作用，機(jī)制可能與NO增加有關(guān)，與前列腺素?zé)o明顯關(guān)系[32]。

2.3 子宮狀態(tài)

益母草對(duì)子宮收縮活動(dòng)的變化除因益母草含有不同成分外，還與子宮狀態(tài)有密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，益母草對(duì)離體子宮與在體子宮、正常狀態(tài)子宮與痙攣?zhàn)訉m等不同狀態(tài)子宮的作用不盡相同，這也是益母草在臨床可用于治療痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、功能失調(diào)性子宮出血、產(chǎn)后子宮復(fù)舊、產(chǎn)后出血、流產(chǎn)等不同疾病的重要基礎(chǔ)。應(yīng)如海等[33]比較益母草水煎液對(duì)不同狀態(tài)家兔離體子宮運(yùn)動(dòng)的影響，結(jié)果顯示在0.25～1.00 g/mL時(shí)，益母草水煎液呈濃度依賴性增強(qiáng)家兔離體子宮平滑肌收縮能力，其中對(duì)妊娠家兔子宮作用強(qiáng)于對(duì)未孕家兔子宮，對(duì)家兔經(jīng)已烯雌酚處理的子宮的興奮作用強(qiáng)于未經(jīng)已烯雌酚處理的離體子宮平滑肌，而對(duì)未孕家兔是否已烯雌酚提前處理無明顯區(qū)別。我們所在團(tuán)隊(duì)前期研究顯示，益母草注射液浸膏0.081、0.162、0.324 mg/mL可明顯增加正常大鼠和流產(chǎn)大鼠離體子宮收縮張力和活動(dòng)力，但對(duì)縮宮素致離體大鼠痙攣?zhàn)訉m呈抑制作用，使收縮張力最大值、平均值和收縮活力顯著降低[27-28]。此外，益母草對(duì)子宮收縮活動(dòng)的作用還與動(dòng)物種屬有關(guān)。團(tuán)隊(duì)前期研究顯示，從益母草注射液中提取分離得到的水蘇堿、膽堿和葫蘆巴堿3×10-5 mol/L及其兩兩配伍（1∶1、2∶1、1∶2）對(duì)正常大鼠離體子宮收縮活動(dòng)無明顯影響，但可明顯增加豚鼠離體子宮收縮張力平均值[30]。

3 總結(jié)與展望

益母草對(duì)子宮的作用一方面充分體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，顯示益母草對(duì)子宮的作用是多成分綜合作用的結(jié)果，而最大特點(diǎn)即是雙向調(diào)節(jié)作用。益母草的水溶性部位、尤其是水溶性生物堿是興奮子宮的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，非水溶性部位主要呈舒張子宮作用。另一方面，益母草對(duì)子宮的作用與子宮狀態(tài)密切相關(guān)，對(duì)正常子宮和產(chǎn)后子宮以興奮作用為主，對(duì)痙攣?zhàn)訉m以舒張作用為主，同時(shí)可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌激素受體數(shù)量、促進(jìn)子宮內(nèi)膜復(fù)舊，從而成就其臨床應(yīng)用。今后，需進(jìn)一步探討益母草治療不同疾病時(shí)的主要成分代謝特點(diǎn)和整合作用，明確治療不同病證的優(yōu)勢(shì)成分，指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)施用。

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（2020-04-05收稿 責(zé)任編輯：徐穎）