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銅催化N′-芳基苯磺酰肼的N′-芳基化反應

2020-06-04 12:24葉秋香任淼鋒劉晉彪
合成化學 2020年5期
關鍵詞:芳基偶聯(lián)產(chǎn)率

葉秋香, 任淼鋒, 胡 馨, 劉晉彪*

(1. 江西理工大學 化學系,江西 贛州 341000; 2. 贛南醫(yī)學院 藥學院,江西 贛州 341000)

多取代肼是一類常見且重要的有機片段,廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子和材料分子中[1-7]。肼含有兩個氮原子,如何實現(xiàn)其兩個氮原子的選擇性官能團化,是構建種類多樣的肼化合物的關鍵。其中,磺酰肼類化合物的多取代衍生,如N′-位的二芳基取代,通常可由N′-芳基苯磺酰肼與其他金屬芳基化試劑,發(fā)生C·N偶聯(lián)制得[8-10]。由于金屬偶聯(lián)試劑制備相對較難,反應條件苛刻,拓展新的二芳基取代磺酰肼合成方法是重要的研究方向。

近年來,本課題組開發(fā)了一類新型芳基化試劑——N′-芳基苯磺酰肼,可參與多種過渡金屬催偶聯(lián)反應[11-13]:N′-芳基苯磺酰肼可分別與芳基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應[11-12],也可與烯烴發(fā)生Heck偶聯(lián)反應[13];N′-芳基苯磺酰肼可在堿性條件下與2-萘酚反應,在2-萘酚的1-位引入芳香偶氮基,制得蘇丹紅類產(chǎn)物[14]。鑒于N′-芳基苯磺酰肼可作為一類高效的芳基化偶聯(lián)試劑,我們設想利用N′-芳基苯磺酰肼產(chǎn)生芳基片段,繼而被尚未分解的原料N′-芳基苯磺酰肼中的氮原子(N′)捕獲,實現(xiàn)N′,N′-二芳基取代苯磺酰肼的高效合成(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實驗部分

1. 1 儀器與試劑

Bruker-400 MHz型超導核磁共振儀(TMS為內(nèi)標);Agilent 6410型三重串聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1. 2 化合物2的合成通法

依次將N′-芳基苯磺酰肼1(0.3 mmol)、 Cu(OAc)2·H2O 3.0 mg(0.015 mmol)和三乙胺30.4 mg(0.3 mmol)加入盛有2 mL甲醇的圓底燒瓶中,常溫下攪拌4~8 h。用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應。向反應體系中加入10 mL 水,再用二氯甲烷(3×10 mL)萃取,合并有機相,向有機相中加入無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去溶劑,最后經(jīng)硅膠柱層析純化得純品2。

4-甲基-N′,N′-二苯基苯磺酰肼(2a)[10]: 白色固體44.7 mg, m.p.140~141 ℃,產(chǎn)率88%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.63(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.15(t,J=7.2 Hz, 4H), 7.08(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.98(dd,J=15.2 Hz, 7.7 Hz, 6H), 2.33(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 146.88, 143.95, 135.59, 129.32, 128.99, 128.27, 123.85, 120.75, 21.49。

N′,N′-二苯基苯磺酰肼(2b)[9]: 白色固體41.4 mg, m.p.155~156 ℃,產(chǎn)率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.75(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.44(dd,J=10.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.30(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.16(dd,J=10.8 Hz, 5.2 Hz, 4H), 7.07(s, 1H), 6.98(dd,J=10.6 Hz, 4.2 Hz, 5H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 146.78, 138.65, 133.00, 129.04, 128.73, 128.20, 123.98, 120.73; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H16N2O2S{[M-H]-}323.0860, found 323.0834。

4-硝基-N′,N′-二苯基苯磺酰肼(2c)[9]: 黃色固體48.2 mg, m.p.155~156 ℃,產(chǎn)率87%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.98(s, 1H), 8.15(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.84(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.17(t,J=7.4 Hz, 4H), 6.95(d,J=7.8 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 149.37, 146.03, 145.05, 128.96, 128.84, 123.99, 123.35, 120.28, 40.10, 39.89, 39.69, 39.48, 39.27, 39.06, 38.85; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15N3O4S {[M-H]-}368.0711, found 368.0700。

4-甲基-N′,N′-二對甲苯基苯磺酰肼(2d): 黃色固體45.1 mg, m.p.159~160 ℃,產(chǎn)率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.65(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.11(s, 2H), 6.94(s, 4H), 6.78(d,J=14.0 Hz, 5H), 2.36(s, 3H), 2.25(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.02, 143.85, 135.71, 133.38, 129.50, 129.28, 128.33, 120.73, 21.48, 20.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H22N2O2S{[M-H]-}365.1329, found 365.1201。

4-甲基-N′,N′-二間甲苯基苯磺酰肼(2e): 白色固體41.2 mg, m.p.107~108 ℃,產(chǎn)率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.63(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.04(t,J=7.8 Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 6.79(d,J=7.4 Hz, 2H), 6.74(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.69(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.18(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 147.01, 143.82, 138.84, 135.75, 129.23, 128.79, 128.35, 124.62, 121.51, 117.90, 21.45, 21.31; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H22N2O2S{[M-H]-}365.1329, found 365.1337。

4-甲基-N′,N′-二(3,5-二甲苯基)苯磺酰肼(2f): 白色固體47.3 mg, m.p.147~148 ℃,產(chǎn)率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.65(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.14(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.67(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.49(s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.15(s, 12H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 147.38, 143.86, 138.78, 135.90, 129.33, 128.61, 125.76, 118.83, 29.85, 21.46; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O2S {[M-H]-}393.1642, found 393.1663。

4-甲基-N′,N′-二間氯苯基苯磺酰肼(2g): 白色固體41.5 mg, m.p.163~164 ℃,產(chǎn)率68%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.61(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.17~7.05(m, 5H), 6.97(d,J=0.8 Hz, 1H), 6.90(dd,J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 2.37(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 147.17, 144.67, 135.16, 134.82, 130.17, 129.57, 128.17, 124.32, 121.01, 118.87, 21.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SCl2{[M-H]-}365.1329, found 365.1337;

4-甲基-N′,N′-二對氯苯基苯磺酰肼(2h): 白色固體42.1 mg, m.p.159~160 ℃,產(chǎn)率69%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.59(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.14~7.09(m, 6H), 6.90~6.87(m, 4H), 2.38(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 144.92, 144.51, 135.38, 129.50, 129.39, 129.12, 128.16, 121.99, 21.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SCl2{[M-H]-}405.0237, found 405.0251。

4-甲基-N′,N′-二對溴苯基苯磺酰肼(2i): 黃色固體44.7 mg, m.p.169~170 ℃,產(chǎn)率60%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.57(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.26~7.24(m, 4H), 7.12(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.84(d,J=8.6 Hz, 4H), 2.39(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.23, 144.54, 135.39, 132.06, 129.51, 128.13, 122.34, 116.97, 21.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SBr2{[M-H]-}494.3983, found 494.3953。

4-甲基-N′,N′-二對氟苯基苯磺酰肼(2j): 白色固體39.9 mg, m.p.152~153 ℃,產(chǎn)率71%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.15(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.87(t,J=6.4 Hz, 8H), 2.37(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 160.52, 158.26, 144.29, 143.36, 129.44, 128.26, 122.44, 115.65, 21.49; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SF2{[M-H]-}373.0728, found 373.0836。

N′-芳基苯磺酰肼在堿性條件下可產(chǎn)生芳基,研究發(fā)現(xiàn),應用醋酸銅可高效地催化N′-芳基苯磺酰肼的N′-芳基化。經(jīng)過條件篩選,發(fā)現(xiàn)在5 mol%的醋酸銅催化下,三乙胺作為堿,N′-苯基對甲基苯磺酰肼在室溫下即可自身反應,生成4-甲基-N′,N′-二苯基苯磺酰肼2a,產(chǎn)率可達88%。

在上述條件下,我們研究了一系列N′-芳基苯磺酰肼的反應(Scheme 1)。N-位取代位,除了對甲基苯磺酰肼能參與反應,苯磺酰肼也能順利發(fā)生反應,得到產(chǎn)物2b,產(chǎn)率85%;并且強吸電子的硝基也可以兼容,得到預期產(chǎn)物2c,產(chǎn)率高達87%。然后,我們對N′-芳基進行了考察,發(fā)現(xiàn)甲基取代在對位和間位,以及3,5-二甲基取代苯基,均能高產(chǎn)率地得到目標產(chǎn)物(2d~2f)。除了給電子取代基,當吸電子的鹵素原子取代時,反應同樣可以發(fā)生。氯、溴,以及氟取代產(chǎn)物(2g~2k)的產(chǎn)率均超過60%。鹵素原子的引入,有助于產(chǎn)物進行后續(xù)交叉偶聯(lián)衍生化反應。對于1a參與的模板反應,在氮氣氛圍下產(chǎn)物2a的收率僅為23%。鑒于此,我們認為空氣中的氧氣在反應中起到重要作用。

Scheme 2

根據(jù)上述反應結果,結合已有的文獻[9-17],提出該反應可能經(jīng)歷的途徑,如Scheme 2所示。在堿性條件下,原料1與醋酸銅發(fā)生陰離子交換,生成銅中間體A。與此同時,1在堿和空氣中的氧氣作用下,生成重氮中間體B,繼而均裂并脫去一分子氮氣得到芳基自由基。芳基自由基與銅中間體A反應得到目標產(chǎn)物2和一價銅,一價銅被氧氣氧化生成二價銅,從而實現(xiàn)銅催化劑循環(huán)。

在室溫下,以N′-芳基苯磺酰肼為原料,甲醇為溶劑,三乙胺為堿,在醋酸銅催化下高效合成了一系列N′,N′-二芳基苯磺酰肼。該方法操作簡便,產(chǎn)率較高,為簡單、高效地合成多取代磺酰肼衍生物提供了新的方法選擇。

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