任素華，楊春旭，魏 曉

（1.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng)453000； 2.新鄉(xiāng)市婦幼保健院，河南 新鄉(xiāng)453003）

帕金森病是一種緩慢進展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以中老年人為高發(fā)人群，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常、動作徐緩、肌強直等運動癥狀，以及自主神經(jīng)功能異常、認知功能障礙等非運動癥狀，可嚴重影響患者生活質(zhì)量［1-2］。帕金森病合并輕度認知障礙是常見的非運動癥狀之一，由于它是帕金森病伴癡呆的前期狀態(tài)，故早期識別、予以有效干預(yù)措施可有助于緩解病情進展，對改善患者預(yù)后具有重要價值［3］。

目前，西醫(yī)對帕金森病合并輕度認知障礙的治療以口服左旋多巴等西藥為主，盡管能取得一定療效，但隨著服用時間延長療效不斷下降，藥物所需劑量逐漸增加，由此造成的運動波動、異動癥、開關(guān)現(xiàn)象發(fā)生率也隨之增加；近年來大量研究表明，中醫(yī)藥可通過多靶點、多途徑的作用機制來發(fā)揮出顯著的相關(guān)治療效果［4］。本研究探討加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼對腎虛血瘀型帕金森病合并輕度認知障礙患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年8 月至2018 年9 月收治于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院的144 例腎虛血瘀型帕金森病合并輕度認知障礙患者，用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組72 例。其中，對照組男43 例，女29 例；年齡57～81 歲，平均年齡 （69.2±5.5）歲；帕金森病病程4～18 年，平均病程（8.0±3.1）年，而觀察組男40 例，女32 例；年齡56～83 歲，平均年齡（70.4±5.8） 歲；帕金森病病程3～19年，平均病程（8.3±3.4） 年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（帕金森病合并輕度認知障礙） 參照英國帕金森病協(xié)會制定的相關(guān)內(nèi)容［5］。（1） 記憶力減退；（2） 簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE） 評分文盲≤17 分，小學(xué)≤20 分，中學(xué)及以上≤24 分；（3） 全面衰退量表（GDS） 評分2～3 級；（4） 可維持基本日常生活能力。

1.2.2 中醫(yī)（腎虛血瘀型） 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》［6］制定的相關(guān)內(nèi)容。主癥腰膝酸軟，腰痛，耳鳴；次癥肢體麻木，記憶減退，視物模糊，聽力下降或耳聾；舌脈象舌淡紫暗，脈細澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 符合“1.2” 項下診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） 年齡55～85 歲；（3） 神志清楚，能正常溝通；（4） 患者對該研究知情，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1） 藥源性帕金森綜合征、帕金森病癡呆；（2） 譫妄、卒中、頭部外傷等其他原因?qū)е碌恼J知功能障礙；（3） 合并嚴重心肺肝腎等臟器功能障礙；（4） 合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾??；（5） 合并惡性腫瘤；（6） 合并嚴重抑郁、焦慮、精神分裂癥；（7） 酗酒或藥物濫用史；（8） 對本研究藥物過敏，或為嚴重過敏體質(zhì)。

1.5 治療手段 對照組給予多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司，批號1705023，0.25 g／片） 口服，視病情每天0.125～0.250 g，每天2～4 次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用加味五虎追風(fēng)散內(nèi)服治療，組方蟬蛻、天南星各6 g、天麻12 g、僵蠶10 g、全蝎3 g、大地棕根15 g，每天1 劑，水煎至400 mL，分早晚2 次溫服。2 組均連續(xù)治療3個月。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 病情嚴重程度評定 治療前后采用統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS） 對患者病情狀況進行判斷，包括日常生活活動（UPDRS-Ⅱ）、運動檢查（UPDRS-Ⅲ）、治療的并發(fā)癥 （UPDRS-Ⅳ），每部分得分越高，其對應(yīng)的狀態(tài)越差。

1.6.2 認知功能障礙評定 治療前后采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA） 對患者認知功能障礙程度進行評價，包括視空間、注意力、執(zhí)行力、抽象、命名、語言、延遲回憶、定向力等方面，總分0～30 分，26 分及26 分以上為正常，15～25 分為認知功能障礙，若受教育年限在12 年及以內(nèi)則評分結(jié)果加1 分。

1.6.3 生活質(zhì)量評價 治療前后采用39 項帕金森生存質(zhì)量調(diào)查問卷（PDQ-39） 對患者生活質(zhì)量進行評估，包括身體活動、日常生活行為、精神健康等8 個維度共39 個問題，每個題目評分0～4 分（0 分從不，1 分偶爾，2 分有時，3 分經(jīng)常，4 分始終或無法做），分值越高，生活質(zhì)量越低。

1.6.4 神經(jīng)遞質(zhì)測定 治療前后采用北京同仁光電公司生產(chǎn)的ML2001 型腦電超慢漲落分析儀進行腦漲落圖檢測，S4 譜反映5-羥色胺（5-HT）、S5譜反映乙酰膽堿 （Ach）、S11 譜反映多巴胺（DA）。療程結(jié)束后檢測應(yīng)在停藥2 d 后進行，患者應(yīng)處于清醒、安靜狀態(tài)中，并取坐位、閉目，以避免外源性因素影響檢測結(jié)果。

1.7 不良反應(yīng) 包括嗜睡、惡心、食欲減退等。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 20.0 軟件進行處理，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（） 表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UPDRS 評分 治療前后，觀察組UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對照組以上評分升高（P＜0.05），也高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組UPDRS 評分比較（， n＝72）Tab.1 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝72）

表1 2 組UPDRS 評分比較（， n＝72）Tab.1 Comparison of UPDRS scores between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.2 MoCA、PDQ-39 評分治療后，觀察組MoCA 評分升高 （P＜0.05），PDQ-39 評分降低（P＜0.05）；對照組前者降低（P＜0.05），后者升高（P＜0.05）；觀察組MoCA、PDQ-39 評分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），見表2。

2.3 腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值 治療后，觀察組5-HT、DA 水平升高（P＜0.05），Ach 水平無明顯變化（P＞0.05）；對照組前兩者水平無明顯變化（P＞0.05），后者水平升高（P＜0.05）；觀察組5-HT、DA 水平高于對照組（P＜0.05），Ach 水平更低（P＜0.05），見表3。

表2 2 組MoCA、PDQ-39 評分比較（， n＝72）Tab.2 Comparison of MoCA and PDQ-39 scores between the two groups （， n＝72）

表2 2 組MoCA、PDQ-39 評分比較（， n＝72）Tab.2 Comparison of MoCA and PDQ-39 scores between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

表3 2 組腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值比較（， n＝72）Tab.3 Comparison of S spectrum values of brain neurotransmitters between the two groups （， n＝72）

表3 2 組腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值比較（， n＝72）Tab.3 Comparison of S spectrum values of brain neurotransmitters between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.4 左旋多巴日用量 治療后，觀察組左旋多巴日用量降低 （P＜0.05），而對照組升高 （P＜0.05）；觀察組其日用量低于對照組（P＜0.05），見表4。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 對照組有2 例嗜睡，2 例頭暈，2 例直立性低血壓，2 例惡心，3 例食欲減退，1 例失眠，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%；觀察組有1 例食欲減退，3 例惡心，1 例頭暈，2 例嗜睡，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.7%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組左旋多巴日用量比較（， n＝72）Tab.4 Comparison of daily dosages of levodopa between the two groups （， n＝72）

表4 2 組左旋多巴日用量比較（， n＝72）Tab.4 Comparison of daily dosages of levodopa between the two groups （， n＝72）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

3 討論

以往認為，帕金森病為單純運動障礙性疾病，并以靜止性震顫、運動遲緩、肌肉強直、姿勢平衡障礙為典型癥狀表現(xiàn)，但隨著研究的深入，近年來其非運動癥狀逐漸引起重視，主要表現(xiàn)為認知功能減退、抑郁、睡眠障礙等［7-8］。患者大多存在不同程度的認知功能損害，其機制目前尚未完全清楚，可能與多巴胺D2受體缺失有關(guān)，它與膽堿能相關(guān)的神經(jīng)通路損傷可能是認知功能損害的重要機制，此外皮質(zhì)萎縮、異常蛋白沉積等也與其發(fā)生密切相關(guān)［9］。研究表明，在帕金森病合并輕度認知障礙的治療中，中藥具有多靶點、多途徑、多層次的神經(jīng)保護作用，聯(lián)合西藥時不僅能顯著提高臨床療效，還能減少后者使用劑量，減輕不良反應(yīng)，延緩病情進展，改善患者預(yù)后［10］。

中醫(yī)并無“帕金森病合并輕度認知障礙” 病名，但根據(jù)其癥狀表現(xiàn)可歸于“顫病” “呆病”“善忘” 等范疇，該病病位于腦竅，著于筋脈，屬本虛標(biāo)實之證，腎虛為本，痰瘀為標(biāo)；腦為元神之府，為髓海，是精神活動的統(tǒng)帥，腎藏精生髓，腎精虧虛，腦髓不充，腦失所用，則神明呆滯，發(fā)為呆?。?1］。瘀是臟腑失調(diào)的產(chǎn)物，亦是致病因素，腎精虧虛，氣虛氣滯，無力推動血液運行，津液疏布失常，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀互結(jié)，生風(fēng)致顫。因此，根據(jù)腎虛血瘀型帕金森病合并輕度認知障礙的病因病機，給予補腎活血、化痰熄風(fēng)之法可奏效。

五虎追風(fēng)散源自《晉男史傳恩家傳方》，由蟬蛻、天南星、明天麻、全蟲（帶尾）、僵蠶（炒）5 味藥材組成，而本研究在原方基礎(chǔ)上加入大地棕根化裁而成加味方。方中蟬蛻祛外風(fēng)、熄內(nèi)風(fēng)，具有解痙止顫的功效；天南星祛風(fēng)解痙，是治療經(jīng)絡(luò)風(fēng)痰之要藥；天麻、全蝎、僵蠶具有平熄內(nèi)風(fēng)、活血化瘀的功效；大地棕根具有補腎益精、生髓充腦的功效，諸藥合用，標(biāo)本兼顧，共奏補腎活血、化痰熄風(fēng)之功效。本研究顯示，加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼能有效改善帕金森病患者的運動與非運動癥狀，療效穩(wěn)定且持久。

本研究采用UPDRS 對治療前后兩組患者的病情嚴重程度進行評價，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能有效延緩帕金森病合并輕度認知障礙病程進展，防止患者日常生活活動能力與運動功能的減退；MoCA 是評價帕金森病合并輕度認知障礙患者認知功能損害的常用量表，對輕度認知障礙具有很高的敏感性。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MoCA 評分較治療前顯著升高，而對照組則顯著降低，表明聯(lián)合用藥不僅能阻止認知功能損害進展，還能有效改善患者認知功能；觀察組患者生活質(zhì)量明顯改善，而對照組反而明顯降低，其原因可能與聯(lián)合用藥可有效延緩帕金森病合并輕度認知障礙病情進展、改善患者認知功能、減少左旋多巴藥物劑量有關(guān)。

近年來，采用多重頻譜分析與非線性處理方法從腦電信號中提取出超慢漲落成分，可客觀評價腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的活動，而且既往研究中對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活動采用腦電超慢漲落分析儀進行評估［12-13］，也使無創(chuàng)性檢測人類神經(jīng)遞質(zhì)活動成為現(xiàn)實［14］。DA／Ach 的動態(tài)平衡在帕金森病發(fā)生及病情進展中起著關(guān)鍵作用［15］，5-HT、DA 同屬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要來自中縫核5-HT 能神經(jīng)，其在紋狀體中水平僅次于DA，本研究通過對比2 組治療前后腦神經(jīng)遞質(zhì)S 譜值發(fā)現(xiàn)，觀察組能有效增加帕金森病合并輕度認知障礙患者腦內(nèi)5-HT、DA 水平，表明聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)多巴胺能與膽堿能神經(jīng)功能平衡，從而有利于延緩帕金森病病程進展，改善預(yù)后。但加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼調(diào)節(jié)帕金森病合并輕度認知障礙患者腦神經(jīng)遞質(zhì)的作用機制尚不明確，還有待進一步考察。