周云潔，高 原，宋 歌

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院研究生科，河南 鄭州450002； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州450000； 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院功能檢查科，河南 鄭州450002）

慢性心力衰竭是一種慢性心血管病癥，指心室射血或充盈能力因任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常而出現(xiàn)損害的一組復(fù)雜臨床綜合征［1］，患者臨床表現(xiàn)有呼吸困難（如端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難）、運(yùn)動(dòng)耐量下降、倦怠乏力、水腫等，因長(zhǎng)期臥床、血流遲緩等因素極易并發(fā)肺栓塞、肺梗死、呼吸道感染等其他疾病，若處理不當(dāng)可危及生命［2］。近年來(lái)，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在慢性心力衰竭的防治上取得了顯著進(jìn)展，但針對(duì)本病尚缺乏理想的對(duì)策，已成為相關(guān)研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)與難點(diǎn)，綜合性治療是當(dāng)前西醫(yī)重要策略，包括一般治療、藥物治療、非藥物治療，其中藥物治療是基礎(chǔ)。曲美他嗪為心肌代謝性藥物，具有保護(hù)線粒體功能、改善心肌能量代謝、心肌細(xì)胞保護(hù)等作用，適用于各類心肌損傷性疾?。?］。

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［4］顯示，中醫(yī)藥在慢性心力衰竭治療方面具有一定的優(yōu)勢(shì)與特色，有助于改善患者癥狀、提高生存質(zhì)量、降低住院率等。桂枝甘草湯出自《傷寒論》，有補(bǔ)助心陽(yáng)、生陽(yáng)化氣等功效，是治療心陽(yáng)不振證的中醫(yī)名方，本研究探討該方聯(lián)合曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年3 月至2018 年7 月收治于河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院的106 例慢性心力衰竭患者，其中男59 例，女47 例；年齡51～80 歲，平均年齡（65.7±6.4） 歲；心功能分級(jí)［紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA） 分級(jí)］ Ⅱ級(jí)29 例，Ⅲ級(jí)54例，Ⅳ級(jí)23 例；原發(fā)疾病高血壓性心臟病27 例，擴(kuò)張型心肌病15 例，冠心病55 例，風(fēng)濕性心臟病9 例；身體質(zhì)量指數(shù) （BMI） 17.9～29.6 kg／m2，平均BMI （23.8±2.7） kg／m2。隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組53 例，其中對(duì)照組男27 例，女26 例；年齡51～79 歲，平均年齡（65.1±6.6） 歲；NYHA 分級(jí)Ⅱ級(jí)16 例，Ⅲ級(jí)24 例，Ⅳ級(jí)13 例；原發(fā)疾病高血壓性心臟病15例，擴(kuò)張型心肌病7 例，冠心病25 例，風(fēng)濕性心臟病6 例；BMI 18.2～29.6 kg／m2，平 均BMI（23.9±2.8） kg／m2，而觀察組男32 例，女21 例；年齡53～80 歲，平均年齡（65.9±6.2） 歲；NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)13 例，Ⅲ級(jí)30 例，Ⅳ級(jí)10 例；原發(fā)疾病高血壓性心臟病12 例，擴(kuò)張型心肌病8 例，冠心病30例，風(fēng)濕性心臟病3 例；BMI 17.9～29.2 kg／m2，平均BMI （23.6±2.4） kg／m2。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］中制定的慢性心力衰竭診斷流程。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病癥部分》中“心悸” 心陽(yáng)不振證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［6］。主癥身寒肢冷，心悸 （怔忡胸悶），氣短／喘息，疲倦乏力；次癥腹脹便溏，尿少浮腫，面色蒼白；舌脈象： 舌淡胖或有齒痕，苔白或白滑，脈虛無(wú)力，包含主癥3 項(xiàng)、次癥2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈象即可確診。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；②符合“1.2” 項(xiàng)下西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） ＜40%；④中醫(yī)辨證為心陽(yáng)不振證，年齡51～80 歲；⑤無(wú)心臟手術(shù)史；⑥受試者自愿簽署知情同意書；⑦近1 個(gè)月內(nèi)無(wú)能量代謝藥物（左卡尼汀、輔酶Q10 等）、中醫(yī)中藥、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌等相關(guān)治療史。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①失代償性心衰；②過敏體質(zhì)或有藥物過敏史；③B 型利鈉肽（BNP） ＜35 ng／L；④合并嚴(yán)重糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)病而未得到有效控制；⑤合并良惡性腫瘤、明顯感染或肝腎功能不全；⑥患有呼吸系統(tǒng)、腦血管系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾??；⑦不愿合作或伴精神異常；⑧合并心源性休克、心包填塞、嚴(yán)重室性心律失常等危重疾病；⑨心衰由重要臟器功能衰竭所致。

1.6 治療手段 每位患者均采取相同的綜合性治療，包括一般治療（去除誘發(fā)因素、調(diào)整生活方式、監(jiān)測(cè)體質(zhì)量、心理、精神干預(yù)等） 及利尿、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等藥物對(duì)癥治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服鹽酸曲美他嗪片［施維雅（天 津） 制藥有 限公司，20 mg／片，批 號(hào)20151104、20170907］，每次20 mg，每天3 次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用桂枝甘草湯，組方桂枝（去皮） 12 g、甘草（炙） 6 g，每天1 劑，每劑加600 mL 水煎煮，取150 mL 藥汁，趁溫頓服。2 組均連續(xù)治療4 周。

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 療效判定［7］心陽(yáng)不振證各項(xiàng)主／次癥（如身寒肢冷、怔忡胸悶、尿少浮腫等） 根據(jù)其嚴(yán)重程度（分為無(wú)、輕、中、重4 個(gè)等級(jí)），分別評(píng)分0／0、2／1、4／2、6／3 分，總分越高，情況越嚴(yán)重。（1） 顯效，主／次癥完全或基本消失，治療后中醫(yī)證候評(píng)分減少≥70%或?yàn)?；（2） 有效，治療后中醫(yī)證候評(píng)分減少≥30%但＜70%；（3） 無(wú)效，治療后中醫(yī)證候評(píng)分減少＜30%?？傆行剩?［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）］ ／總例數(shù)×100%。

1.7.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 儀器選擇彩色超聲診斷儀（荷蘭皇家飛利浦公司，型號(hào)iU22），探頭選擇經(jīng)胸探頭（頻率2.5 MHz）?；颊呷∽髠?cè)臥位，行常規(guī)心臟超聲，測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），改良Simpson 法計(jì)算LVEF。

1.7.3 心室重構(gòu)指標(biāo) （1） 左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI）［8］，計(jì)算公式為L(zhǎng)VMI （g／m2） ＝左心室質(zhì)量 （LVM，g） ／體表面積 （BSA，m2），其中LVM ＝0.8×1.04× ［（IVST+LVEDD+LVPWD）3-LVEDD3］ +0.6，舒張末期室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWD） 均由超聲心動(dòng)圖報(bào)告單讀取，而BSA ＝0.006 1×身高+0.012 8×體質(zhì)量-0.152 9；（2） 左室平均室壁應(yīng)力（MWS）［9］，計(jì)算公式為MWS （×10-2）（N／cm2） ＝1.332×｛ ［SBP× （LVEDD+LVEDS） ／4］ ／ ［（IVSD+LVPWD+IVSS+LVPWS） ／4］ ｝，其中SBP 為左上肢肱動(dòng)脈收縮壓，LVEDS、LVPWS 分別為收縮末期左室內(nèi)徑、左心室后壁厚度，IVSD、IVSS 分別為室間隔舒張／收縮末期厚度，均由超聲心動(dòng)圖報(bào)告單讀取。

1.7.4 血液指標(biāo) 治療前后采集患者空腹靜脈血2 份，每份4 mL，1 份用于測(cè)定血管性血友病因子（vWF） 水平，另1 份離心后留取血漿標(biāo)本，用于測(cè)定BNP、內(nèi)皮素-1 （ET-1）、一氧化氮 （NO）水平。其中，vWF 采用全自動(dòng)血凝儀 （日本SYsmex 公司，型號(hào)CA-620） 測(cè)定，BNP 采用放射免疫法測(cè)定，ET-1、NO 通過生化分析儀（德國(guó)ERBA 公式，型號(hào)XL-300） 分別采用酶聯(lián)免疫法、硝酸還原酶法測(cè)定，相應(yīng)試劑盒由深圳市豫崧生物技術(shù)有限公司提供，按說明書進(jìn)行操作。

1.7.5 不良反應(yīng) 監(jiān)測(cè)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，計(jì)算其發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 21.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組中醫(yī)證候療效比較（n＝53）Tab.1 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups （n＝53）

2.2 心功能指標(biāo) 治療后，2 組LVEF 升高（P＜0.05），LVEDD 及血漿BNP 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組心功能指標(biāo)比較（， n＝53）Tab.2 Comparison of cardiac function indices between the two groups （， n＝53）

表2 2 組心功能指標(biāo)比較（， n＝53）Tab.2 Comparison of cardiac function indices between the two groups （， n＝53）

注：與同組治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，?P＜0.05。

2.3 心室重構(gòu)指標(biāo) 治療后，2 組LVMI、MWS降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組心室重構(gòu)指標(biāo)比較（， n＝53），Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indices between the two groups （， n＝53）

表3 2 組心室重構(gòu)指標(biāo)比較（， n＝53），Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indices between the two groups （， n＝53）

注：與同組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，?P＜0.05。

2.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療后，2 組血漿vWF、ET-1、NO 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 對(duì)照組有1 例嗜睡，1 例低血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%；觀察組有1 例便秘，2 例惡心，1 例嗜睡，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性心力衰竭病因較多，發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜［10］，目前臨床治療的目標(biāo)不僅是緩解患者癥狀、穩(wěn)定病情，更應(yīng)重視心肌重構(gòu)的延緩或逆轉(zhuǎn)，以盡可能維持心功能，降低再住院率和病死率。在該疾病發(fā)作過程中，心肌能量代謝障礙起到了重要作用，心室收縮功能會(huì)因心肌能量代謝的變化而呈進(jìn)行性惡化，故在治療過程中使用能量代謝藥物對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義［11］。

表4 2 組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（， n＝53）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function indices between the two groups （， n＝53）

表4 2 組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（， n＝53）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function indices between the two groups （， n＝53）

注：與同組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，?P＜0.05。

中醫(yī)認(rèn)為，慢性心力衰竭屬“心悸” “心痹”等范疇，勞欲體虛，久病失血，加之外感六淫之邪、飲食失節(jié)、內(nèi)傷七情等因素影響，可致心陽(yáng)虛衰、心脈瘀阻，無(wú)以溫養(yǎng)心神，心氣不暢，心失所養(yǎng)，從而發(fā)為本?。?2］，治則宜以“溫陽(yáng)” “養(yǎng)陰”“益氣” 等扶正固本法為主。本研究采用主治心陽(yáng)不振證的經(jīng)方——桂枝甘草湯，方中桂枝味辛性溫，有發(fā)汗解肌、溫心通陽(yáng)之功；炙甘草則味甘性平，具有益氣復(fù)脈、補(bǔ)脾和胃之效，兩者配伍巧妙，可共奏辛甘化陽(yáng)、溫補(bǔ)心陽(yáng)的作用，同時(shí)其用量比為2 ∶1，重在取前者溫潛心陽(yáng)之功，以針對(duì)患者心陽(yáng)虛之證，體現(xiàn)了本方劑用藥精當(dāng)之處，又取“頓服”，意在急復(fù)心陽(yáng)，與劉賓［13］報(bào)道一致。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組中醫(yī)證候總有效率顯著高于對(duì)照組，印證了桂枝甘草湯條達(dá)肝膽、平?jīng)_降逆、補(bǔ)益心脾的效果。

超聲心動(dòng)圖可定量分析慢性心力衰竭患者心臟結(jié)構(gòu)及功能狀況，而且能客觀評(píng)估治療效果［14］。LVMI、MWS 是判斷心室重構(gòu)的重要指標(biāo)，其中前者能定量體現(xiàn)患者心肌肥厚的程度；后者可反映心臟后負(fù)荷情況，與心室內(nèi)徑、壓力均呈正比，而與室壁厚度呈反比［15］。血管內(nèi)皮功能障礙參與了慢性心力衰竭的發(fā)病過程，其中vWF 是一種主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的糖基化蛋白，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損后其體內(nèi)異常合成并大量釋放入血，可造成機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，為臨床評(píng)估血管內(nèi)皮功能損傷狀況的常用指標(biāo)［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血漿vWF、ET-1、NO 水平顯著降低，提示桂枝甘草湯能顯著改善患者血管內(nèi)皮功能，同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合用藥對(duì)慢性心力衰竭的確切療效。課題組前期將桂枝甘草湯含藥血清干預(yù)離體豚鼠心室肌細(xì)胞膜電位，發(fā)現(xiàn)它可引起心室肌細(xì)胞APA 降低，APPD50、APD90、APD 延長(zhǎng)，各項(xiàng)指標(biāo)變化趨勢(shì)均呈濃度依賴性，可能是該方具有抗心律失常作用的重要機(jī)制［17］。

綜上所述，桂枝甘草湯聯(lián)合曲美他嗪治療可有效減輕慢性心力衰竭患者心衰癥狀，改善心功能，延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，臨床療效確切。