婁 巖，高 丹，王海旸，劉樹軍，封文媛*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 1.腎病內(nèi)科；2.內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

IgA腎病(IgAN)是最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是導(dǎo)致成年人終末期腎病的主要病因，病理特點是腎小球系膜區(qū)和(或)毛細(xì)血管袢以多聚IgA1為主及補體成分的沉積，伴腎小球系膜細(xì)胞增殖及系膜區(qū)基質(zhì)增多。IgAN患者30年內(nèi)約50%進(jìn)展為終末期腎病[1,2]。IgAN進(jìn)展緩慢，許多因素與IgAN預(yù)后密切相關(guān)，如蛋白尿、高血壓及腎功能損傷程度等，除此之外，研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgG、補體C3、補體C1q在腎小球沉積往往提示IgAN預(yù)后不良[3-5],但I(xiàn)gM在IgAN的臨床病理意義尚存爭議，為深入認(rèn)識IgM沉積與IgAN之間關(guān)系，本研究對408例IgAN患者資料進(jìn)行分析，以期為臨床評估和診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院腎病內(nèi)科首次經(jīng)腎活檢病理確診為成人原發(fā)性IgAN患者408例，男性224例，女性184例，男∶女= 1.22∶1，平均年齡為36.87±12.35歲。所有IgAN患者資料完整，排除標(biāo)準(zhǔn)：1)繼發(fā)性IgAN，如過敏性紫癜腎損害，乙肝病毒相關(guān)性腎炎等；2)腎小球濾過率(eGFR)≤30 ml/min/1.73 m2；3)年齡<18歲；4)免疫熒光組織無腎小球，或光鏡組織腎小球數(shù)目<10個；5)入院前接受免疫抑制劑治療；6)合并心、腦、肺、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病。

1.2 臨床和生化資料收集IgAN患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、尿酸、血肌酐、胱抑素C、24 h蛋白尿、腎小球濾過率、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和補體(C3、C4)的濃度。根據(jù)MDRD改良公式計算eGFR(ml/min/1.73m2)=175×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)。

1.3 病理資料所有IgAN患者腎活檢標(biāo)本均行HE、PAS、PASM及Masson染色，部分疑難病例標(biāo)本行透射電鏡檢查。光鏡下對腎小球、腎小管間質(zhì)等部位進(jìn)行評價，根據(jù)1982年Lee氏分級標(biāo)準(zhǔn)[6]將IgAN分為Ⅰ-Ⅴ級。根據(jù)牛津病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分型：系膜增生(M)、內(nèi)皮細(xì)胞增生(E)、節(jié)段性硬化/粘連(S)、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(T)。根據(jù)Katafuchi[8]半定量積分對腎小管間質(zhì)進(jìn)行評分。免疫病理采用直接免疫熒光法檢測 IgG、IgA、IgM、補體 C3、補體 C1q表達(dá)強度及沉積部位。

2 結(jié)果

2.1 兩組IgAN患者臨床生化資料比較IgM陽性組白蛋白和IgG水平低于IgM陰性組(P<0.05)，總膽固醇、24 h蛋白尿和IgM水平高于IgM陰性組(P<0.05)，其他臨床生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組IgAN患者病理資料比較IgM陽性組內(nèi)皮細(xì)胞增生(E1)、節(jié)段性硬化或粘連(S1)的比例及腎小管間質(zhì)評分均高于IgM陰性組(P<0.05)，免疫熒光結(jié)果顯示IgM陽性組合并IgG和C1q沉積比例高于IgM陰性組(P<0.05)，其他病理評價指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

3 討論

IgAN是最常見的免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎小球腎炎，國外文獻(xiàn)報道IgAN單純IgA沉積比例僅為25%，伴IgG沉積比例高達(dá)60%-83%，伴IgM沉積比例為22%-60%[9]。腎小球IgM沉積形態(tài)學(xué)描述在1974年首次被提出，并且發(fā)現(xiàn)IgM可在多種腎小球疾病中不同部位沉積。本研究中IgAN伴IgM沉積比例為21.57%，低于國外報道，同時也遠(yuǎn)低于國內(nèi)南方城市，如浙江(70.75%)、廣東(44.94%)[10,11]，所以我們推測IgM在IgAN沉積表達(dá)很可能與地域或種族有關(guān)。目前關(guān)于IgAN伴IgM沉積的臨床病理特點相關(guān)報道甚少，本研究發(fā)現(xiàn)IgAN伴IgM沉積患者的24 h尿蛋白定量明顯偏高，并且白蛋白偏低，間接提示IgM陽性組腎臟基底膜細(xì)胞損傷較嚴(yán)重，基底膜通透性增加造成蛋白丟失過多。

表1 兩組IgAN患者臨床生化資料比較

表2 兩組IgAN患者病理資料比較

注：M1：系膜細(xì)胞增生>0.5；E1：內(nèi)皮細(xì)胞增生；S1：節(jié)段性硬化；T1：腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化>25%，T2：腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化>50%。

IgM是個體發(fā)育中最早合成和分泌的抗體，腎病患者存在T細(xì)胞功能異常,導(dǎo)致IgM向IgG轉(zhuǎn)換障礙,造成血液IgM升高,促進(jìn)IgM在腎小球沉積,進(jìn)而引起局部免疫炎癥反應(yīng)[12]，本研究IgM陽性組IgM濃度較高，而IgG濃度較低，這一結(jié)果更好地解釋了IgM陽性組患者IgM濃度偏高原因是IgM向IgG轉(zhuǎn)換障礙所引起。IgAN伴IgM沉積更容易合并IgG和C1q的沉積，并且IgM同時合并IgG和C1q的沉積的IgAN患者腎小管粘連和腎小球功能退化更為嚴(yán)重，加速疾病進(jìn)程[13,14]。本研究IgAN伴IgM沉積同時合并IgG(37.5%)和C1q(7.50%)比例較高，因此在臨床工作中對于IgAN合并多種免疫球蛋白沉積的患者應(yīng)給予足夠重視，積極早期干預(yù)，避免貽誤病情。

早期研究認(rèn)為腎小球IgM沉積為非特異性免疫沉積，是一種病理現(xiàn)象，并不具有病理診斷價值，Yang等[15]認(rèn)為IgM沉積于腎小球與腎臟組織形態(tài)學(xué)改變無特定關(guān)聯(lián)。Welch等[13]在兒童IgAN研究中發(fā)現(xiàn)伴IgM沉積的患者蛋白尿較重，但是與腎臟的預(yù)后無關(guān)。IgM沉積與IgAN臨床病理之間關(guān)系存在爭議。但是隨著研究不斷深入，諸多學(xué)者認(rèn)為IgM沉積與腎臟疾病病理特征存在相關(guān)性，Kishimoto H和Strassheim D認(rèn)為IgM在系膜增生性腎小球腎炎和局灶節(jié)段性腎小球硬化沉積不僅會加重蛋白尿，同時也加重腎小球損傷程度，IgM沉積有助于判斷腎小球損傷及腎功能不全程度[16,17]。牛津分級評價中IgM陽性組內(nèi)皮細(xì)胞增生、節(jié)段硬化/粘連比例均高于IgM陰性組(P<0.05)，兩組IgAN患者在牛津分級評價差異與IgM介導(dǎo)免疫反應(yīng)有關(guān)，IgM沉積能夠促使腎臟基底膜組織區(qū)域補體C3、C4的沉積，進(jìn)而誘導(dǎo)基底膜內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞的損傷，同時IgM沉積能夠誘導(dǎo)體內(nèi)巨噬細(xì)胞的激活，促進(jìn)巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的腎臟纖維化改變，伴有IgM沉積IgAN腎小球和腎小管間質(zhì)更容易發(fā)生不同程度的損傷，并且會影響腎臟預(yù)后[18]，本研究利用Katafuchi半定量積分法對腎小管間質(zhì)損傷程度進(jìn)行評價，結(jié)果顯示IgM陽性組腎小管間質(zhì)損傷程度要高于IgM陰性組(P<0.05)，說明IgM在IgAN沉積也可以加重腎小管間質(zhì)損傷程度。 另外，國內(nèi)文獻(xiàn)報道經(jīng)COX回歸分析認(rèn)為IgM 沉積對 IgAN腎存活率有一定影響，但I(xiàn)gM沉積并不是 IgAN患者預(yù)后不良的獨立危險因素[10]。

總之，伴IgM沉積的IgAN患者臨床生化指標(biāo)狀況相對較差，腎臟病理損傷程度也較為嚴(yán)重。如果在IgAN患者治療方案的制定中將是否有IgM 沉積作為參考指標(biāo)之一，或可對改善預(yù)后有所幫助。