上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海200030

美國的一項(xiàng)失眠癥流行病學(xué)調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，根據(jù)國際疾病分類（第10版）（International Statistical Classification of Diseases 10th Revision，ICD-10）診斷的原發(fā)性失眠癥患病率為3.9%，根據(jù)美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th edition，DSM-Ⅳ）診斷的患病率為22.1%，根據(jù)《國際睡眠障礙分類（第2版）》（International Classification of Sleep Disorders，2nd edition，ICSD-2）診斷的患病率為14.7%。失眠癥是全世界的常見疾病，在各年齡階層均有發(fā)病，并會引起多種健康問題，如認(rèn)知功能下降、情緒障礙、注意力下降、增加精神疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)等，甚至有研究顯示還與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。失眠癥狀在阿爾茨海默病患者中很常見，主要表現(xiàn)為睡眠-覺醒規(guī)律的紊亂，如睡眠微結(jié)構(gòu)改變、睡眠片段化、睡眠時(shí)間減少、日間午睡增多等[2]。目前公認(rèn)的治療原發(fā)性失眠癥指南[3]中，認(rèn)知行為治療為首要選擇，其次為鎮(zhèn)靜催眠藥物，包括苯二氮?類、非苯二氮?類、組胺受體阻斷劑、抗抑郁劑、抗精神病藥物等。

安慰劑效應(yīng)是一種積極的心理生物學(xué)現(xiàn)象。例如醫(yī)師的言語和態(tài)度，可能對患者的大腦產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，又可能影響身體的生理功能，如疼痛，精神和行為障礙，以及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管和呼吸系統(tǒng)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)功能等[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）val158met多態(tài)性可能是安慰劑反應(yīng)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。安慰劑能改善腸易激綜合征的嚴(yán)重程度，平均值為41.4%[6]。一項(xiàng)針對失眠癥的研究[7]發(fā)現(xiàn)，安慰劑能改善失眠患者的主觀睡眠潛伏期（subjective latency period of sleep，sLPS）和主觀總睡眠時(shí)間（subjective total sleep time，sTST），但患者的客觀指標(biāo)變化沒有明顯差異。

臨床中原發(fā)性失眠癥患者的發(fā)病率高，認(rèn)知行為治療和藥物治療效果肯定，均得到了循證醫(yī)學(xué)的支持，但是多數(shù)治療效果僅為中等程度，其中的安慰劑效應(yīng)并不清楚?；诖耍狙芯繉υl(fā)性失眠癥患者隨機(jī)對照藥物試驗(yàn)中的安慰劑效應(yīng)進(jìn)行meta分析，以檢驗(yàn)安慰劑治療原發(fā)性失眠癥的效果，比較其對客觀指標(biāo)與主觀指標(biāo)的效果差異，供后續(xù)的臨床試驗(yàn)參考。

1 對象與方法

1.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和檢索策略

檢索PubMed、Cochrane、Embase三大外文數(shù)據(jù)庫，以“placebo”作為主題詞和關(guān)鍵詞，以“sleep initiation and maintenance disorders”作為主題詞，“insomnia”作為關(guān)鍵詞，納入隨機(jī)對照研究，檢索時(shí)間從各自數(shù)據(jù)庫收錄的時(shí)間至2018年11月，設(shè)定語言為英語。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性失眠癥是指在排除其他精神、機(jī)體疾病或酒精、藥物等因素影響下，持續(xù)相當(dāng)長時(shí)間睡眠的質(zhì)或量均令人不滿意的狀況，包括難以入睡、難以維持睡眠或早醒。研究對象應(yīng)符合ICD-10，或DSM系統(tǒng)，或ICSD的原發(fā)性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 患者 研究對象≥18歲；對試驗(yàn)的樣本量、治療時(shí)間、治療藥物種類、人種、文化、地區(qū)、性別均無限制。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 納入平行對照的隨機(jī)雙盲安慰劑試驗(yàn)，交叉設(shè)計(jì)、拉丁方設(shè)計(jì)等不予納入。選用的干預(yù)措施必須有安慰劑作為對照，且干預(yù)措施至少包括一種鎮(zhèn)靜藥物；如果干預(yù)措施僅僅是食品添加劑或者其他物理性治療措施、認(rèn)知行為治療等，將不予以納入。

1.2.4 評測指標(biāo) 睡眠評測指標(biāo)需至少包括一種主觀指標(biāo)和一種客觀指標(biāo)。

1.2.5 數(shù)據(jù)完整性 原始數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)，與文獻(xiàn)的作者聯(lián)系獲取相關(guān)指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)；對于不能獲取原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，則通過表格或者變量進(jìn)行轉(zhuǎn)化，數(shù)據(jù)難以轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)不予以納入。

1.3 文獻(xiàn)篩選

其他文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)按試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）[8]進(jìn)行。對納入文獻(xiàn)分別由2位評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)。如果2位評價(jià)者意見不一致時(shí)，則討論解決；如仍存在分歧，則請第3位評價(jià)者評判或向?qū)＜易稍兘鉀Q。在3個(gè)數(shù)據(jù)庫共檢索到研究文獻(xiàn)14 385篇，最終17篇文獻(xiàn)（18項(xiàng)研究）納入分析。具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature inclusion

1.4 資料提取

為了解安慰劑在改善原發(fā)性失眠癥患者主客觀評定指標(biāo)中的作用，以客觀評定指標(biāo)（通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測或者體動測量儀獲得）為主要結(jié)局指標(biāo)，包括睡眠潛伏期（latency period of sleep，LPS）、睡眠發(fā)作后的覺醒時(shí)間（wakefulness time after sleep onset，WASO）、覺 醒 次數(shù)（number of awaking，NAW）、總睡眠時(shí)間（total sleep time，TST）；以主觀評定指標(biāo)（通過睡眠日記報(bào)告）為次要結(jié)局指標(biāo)，包括睡眠發(fā)作后的主觀覺醒時(shí)間（subjective wakefulness time after sleep onset，sWASO）、主觀覺醒次數(shù)（subjective number of awaking，sNAW）、sTST、sLPS。以上指標(biāo)為失眠治療效果的常用結(jié)果變量，可以有效佐證檢驗(yàn)假設(shè)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

通過RevMan 5.3分析系統(tǒng)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行文章評價(jià)，包括7個(gè)條目，分別從隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法設(shè)置、結(jié)果評估盲法、數(shù)據(jù)不全、選擇性報(bào)告、其他偏倚等方面對文章質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。每一篇文章均由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行評價(jià)，意見不同之處通過商議確定；如仍存在分歧，則由第3位評價(jià)者評判或向?qū)＜易稍兘鉀Q。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Comprehensive Meta-Analysis（CMA）V2統(tǒng)計(jì)軟件及RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，采用組內(nèi)效應(yīng)值分析，收集安慰劑組治療前后主客觀評定指標(biāo)。根據(jù)文獻(xiàn)[9]的推薦，將安慰劑治療前后效應(yīng)指標(biāo)的相關(guān)性定為r=0.70。通過軟件中的“homogeneity test”功能對數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：若異質(zhì)性不明顯（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；若提示存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)值[10]。合并效應(yīng)值（Hedges′sg）是指入組數(shù)據(jù)的組合加權(quán)效應(yīng)大小。同時(shí)根據(jù)數(shù)據(jù)提取情況對異質(zhì)性數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，置信區(qū)間（confidence interval，CI）為95%。

2 結(jié)果

2.1 納入的文獻(xiàn)特征

共有17篇文獻(xiàn)納入最終的meta分析，其中一篇有2個(gè)試驗(yàn)，因?yàn)殡S機(jī)化比例不同，按照《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊》[10]的建議，分別從2個(gè)試驗(yàn)報(bào)告中提取數(shù)據(jù)，共計(jì)納入18項(xiàng)研究。納入文獻(xiàn)均為平行隨機(jī)安慰劑對照研究，有7項(xiàng)研究僅納入老年患者，總樣本量1 980例，平均年齡為54.6歲，女性比例為63.2%，基本采用DSM診斷系統(tǒng)，人種大多為高加索人（表1）。

表1 納入文獻(xiàn)分析的文章概況Tab 1 Characteristics of included studies in meta analysis

Continued Tab

2.2 安慰劑治療原發(fā)性失眠癥的效果

2.2.1 設(shè)定主要結(jié)局指標(biāo) 以客觀評定指標(biāo)為主要結(jié)局指標(biāo)。對納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行組內(nèi)治療前后的效應(yīng)結(jié)果比較，由于客觀評定指標(biāo)治療前后的結(jié)果均存在異質(zhì)性，故均使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。為了探索異質(zhì)性的來源，我們根據(jù)年齡將研究人群分為老年組和成人組進(jìn)行亞組分析；鑒于目前對老年的年齡界定標(biāo)準(zhǔn)不同，我們按照納入研究自身對老年的界定，如沒有界定則將平均年齡大于65歲的研究對象歸人老年組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個(gè)亞組的LPS、WASO和TST治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），總效應(yīng)值分別為g=-0.414（P=0.000）、g=-0.266（P=0.000）和g=0.347（P=0.000）；NAW僅 在 老年組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（g=-0.217，P=0.043），總效應(yīng)值g=-0.153（P=0.010）（圖2～5）。

圖2 安慰劑治療前后NAW亞組分析的森林圖Fig 2 Forest chart of subgroup analysis of NAW before and after placebo treatment

圖3 安慰劑治療前后LPS亞組分析的森林圖Fig 3 Forest chart of subgroup analysis of LPS before and after placebo treatment

圖4 安慰劑治療前后TST亞組分析的森林圖Fig 4 Forest chart of subgroup analysis of TST before and after placebo treatment

圖5 安慰劑治療前后WASO亞組分析的森林圖Fig 5 Forest chart of subgroup analysis of WASO before and after placebo treatment

2.2.2 設(shè)定次要結(jié)局指標(biāo) 以主觀評定指標(biāo)為次要結(jié)局指標(biāo)，由于主觀評定指標(biāo)治療前后的結(jié)果均存在異質(zhì)性，故同樣使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個(gè)亞組的sNAW、sTST、sWASO安慰劑治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），總效應(yīng)值分別為g=-0.289（P=0.000）、g=0.474（P=0.000）、g=-0.414（P=0.000）；而 僅 成 人組的sLPS在治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（g=-0.223，P=0.000），總效應(yīng)值g=-0.382（P=0.000）（圖6～9）。

圖6 安慰劑治療前后sLPS亞組分析的森林圖Fig 6 Forest chart of subgroup analysis of sLPS before and after placebo treatment

圖7 安慰劑治療前后sNAW亞組分析的森林圖Fig 7 Forest chart of subgroup analysis of sNAW before and after placebo treatment

圖8 安慰劑治療前后sTST亞組分析的森林圖Fig 8 Forest chart of subgroup analysis of sTST before and after placebo treatment

圖9 安慰劑治療前后sWASO亞組分析的森林圖Fig 9 Forest chart of subgroup analysis of sWASO before and after placebo treatment

3 討論

本研究結(jié)果顯示，客觀評定指標(biāo)中NAW僅在老年組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LPS、WASO、TST在2個(gè)亞組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總效應(yīng)值的絕對值范圍為0.153～0.414；主觀評定指標(biāo)中sTST、sWASO、sNAW在2個(gè)亞組治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，sLPS僅在成年組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總效應(yīng)值的絕對值范圍為0.223～0.474。參照文獻(xiàn)[28]的標(biāo)準(zhǔn)，0.2≤ |g|＜0.5為較小程度差異，0.5≤ |g|＜0.8為中等程度差異，因此主客觀評定指標(biāo)的總效應(yīng)值均說明安慰劑治療前后的差異程度較小，提示安慰劑可以較小程度地改善主客觀的睡眠指標(biāo)。因?yàn)楸狙芯考{入的18項(xiàng)試驗(yàn)中，有7項(xiàng)的研究對象為老年患者，年齡分組后進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)成年組的NAW、老年組的sLPS治療前后差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能在臨床試驗(yàn)中安慰劑不易引起成年組NAW和老年組sLPS的變化。這僅是對影響安慰劑效應(yīng)的因素進(jìn)行探索的一個(gè)方面，需要繼續(xù)擴(kuò)展和佐證。

另一項(xiàng)meta分析[7]結(jié)果顯示，在治療原發(fā)性失眠癥的試驗(yàn)中，安慰劑組客觀指標(biāo)LPS治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主觀指標(biāo)sLPS和sTST改善且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安慰劑組和不治療組相比，安慰劑對sLPS、sTST和總睡眠質(zhì)量有輕至中度的改善，但在客觀評定指標(biāo)上無明顯改善[29]。有研究[30]發(fā)現(xiàn)，安慰劑對失眠的改善效果隨著樣本數(shù)的增加而降低，提示在小樣本試驗(yàn)中更可能出現(xiàn)安慰劑效應(yīng)；總體效應(yīng)在客觀評定指標(biāo)上差異不明顯，在主觀評定指標(biāo)上有明顯改善，安慰劑可以縮短sLPS約10 min。Winkler等[1]的meta分析顯示，使用物理安慰劑干預(yù)（例如假針灸）、主觀監(jiān)測指標(biāo)較多、小樣本量試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)前告知有安慰劑，有可能會增加安慰劑效應(yīng)的影響。而Weimer等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑在低年齡組、近年發(fā)表的文獻(xiàn)、試驗(yàn)期間設(shè)置訪問次數(shù)較多、非平衡隨機(jī)化分配、基線嚴(yán)重程度較低的試驗(yàn)中顯示出效應(yīng)，而性別之間無明顯差異。本研究中，NAW僅在老年組、sLPS僅在成年組顯示出安慰劑效應(yīng)，其他主客觀指標(biāo)在2個(gè)亞組均有差異，提示安慰劑能改善部分主客觀睡眠指標(biāo)，NAW、sLPS指標(biāo)可能受到年齡影響。本研究在某些方面證實(shí)了Winkler等[1]的結(jié)果：安慰劑效應(yīng)治療失眠癥存在低至中等程度影響，客觀評定指標(biāo)（LPS、TST、WASO）和主觀評定指標(biāo)（sLPS、sTST、sWASO）均有明顯的差異，安慰劑組達(dá)到了63.56%的藥物反應(yīng)。由此可見在臨床上安慰劑效應(yīng)是廣泛存在的。

已有學(xué)者提出，在沒有故意欺騙的情況下，考慮如何在臨床實(shí)踐中最好地使用安慰劑[32]。2017年第1屆跨學(xué)科安慰劑研究學(xué)會一致認(rèn)為，最大化安慰劑效應(yīng)導(dǎo)致更好的治療結(jié)果，明確告知患者安慰劑效應(yīng)，加強(qiáng)醫(yī)患溝通的重要性，以最大限度地提高安慰劑并最大限度地減小反安慰劑效應(yīng)[33]。

本研究的局限性在于：①本研究未納入中文文獻(xiàn)。由于國內(nèi)文獻(xiàn)涉及較多中醫(yī)診斷術(shù)語，原發(fā)性失眠癥的診斷欠統(tǒng)一，為了規(guī)范疾病入組標(biāo)準(zhǔn)，未搜索中文數(shù)據(jù)庫，因此納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量較少。②納入數(shù)據(jù)不全面。因?yàn)椴糠治墨I(xiàn)未獲得完整的原始數(shù)據(jù)，是通過表格或者變量轉(zhuǎn)化納入分析，所以數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性存在缺陷。③納入文獻(xiàn)的研究對象大多為高加索人或白人，研究結(jié)果可能不適用于其他人種。④數(shù)據(jù)的分析欠完善，本研究未采用meta回歸的方式對可能影響安慰劑效應(yīng)的指標(biāo)進(jìn)行分析，存在一定缺陷。

綜上所述，安慰劑對原發(fā)性失眠癥的效應(yīng)為較小程度差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此需要在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中減小安慰劑效應(yīng)，在臨床治療中增大安慰劑效應(yīng)、減小反安慰劑效應(yīng)。將來的研究可能針對性地探索調(diào)節(jié)指標(biāo)對安慰劑效應(yīng)的影響，并納入更多的數(shù)據(jù)庫和其他人種，從而更有利于發(fā)現(xiàn)臨床中的安慰劑效應(yīng)。