（吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，吉林 長春 130000）

肺癌腦轉(zhuǎn)移是最常見的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤，30%～50%的肺癌在疾病的不同階段出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且對化療和放療后的預后很差，中位生存期為6個月[1-2]。隨著分子生物學技術的發(fā)展，NSCLC新的基因突變位點不斷被發(fā)現(xiàn)。EGFR基因突變和ALK基因融合突變是NSCLC的重要分子亞型。EGFR敏感突變型的NSCLC患者相對于野生型更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率各為39.2%和28.2%[3]。靶向藥物的出現(xiàn)給肺癌患者帶來希望，攜帶驅(qū)動基因的NSCLC患者接受TKI治療后腦轉(zhuǎn)移可以得到很好地控制，對于EGFR敏感突變的無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移EGFR TKI單藥一線治療，其中位生存期可長達19個月。在NSCLC患者中，有2%～7%的人伴有ALK基因重排。ALK抑制劑有效降低患者腦轉(zhuǎn)移的風險，無進展生存期及總生存期顯著增加[4-5]。本研究探討影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預后的相關因素，利用有效預測模型評價腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預后，對比分析新的預測模型肺-分子GPA及GPA模型在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應用，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移預后評估及治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 標本來源：選擇2012年1月至2014年1月筆者所在醫(yī)院收治的初治的非小細胞肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移患者80例，進行回顧性研究。經(jīng)過應用突變特異性擴增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）法證實EGFR基因突變，通過Ventana IHC檢測出ALK（Ventana）或熒光染色免疫組化（FISH）方法證實。所有患者均接受治療如全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）（30 Gy/3 Gy/10分割）；靶向治療（吉非替尼，厄洛替尼，克唑替尼等）；靶向治療聯(lián)合WBRT；化療聯(lián)合WBRT。

1.2 預后分級評分：2008 年Sperduto等建立了一個新預測腦轉(zhuǎn)移瘤生存預后的預后分級評分（graded prognostic assessment，GPA ）系統(tǒng)。2017年Sperduto[6]等在GPA四個因素基礎加上EGFR或ALK改變，構(gòu)成肺-分子GPA評分進行生存的分層分析（表1）。

1.3 統(tǒng)計學分析：所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件處理。用Kaplan-Meier方法進行生存率分析，Log-rank檢驗進行單因素預后分析，Cox回歸模型進行多因素預后分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 肺-分子GPA預測指標模型詳細參數(shù)

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較：選擇2012年1月至2014年1月筆者所在醫(yī)院收治的初治的非小細胞肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移患者80例，其中男性42例（52.5%）；年齡＜70歲的36例（45.0%）；肺腺癌70例（87.5%）；KPS評分90～100的 32例（40.0%），＜70的18例（22.5%）；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目≤4的35例（43.8%）；有如外轉(zhuǎn)移的70例（87.5%）；有基因突變的31例（38.8%）；化療聯(lián)合放療的33例（41.3%）；靶向治療聯(lián)合放療的15例（18.6%），全腦放療的10例（12.5%），單純靶向治療的12例（15.0%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 單因素分析：KPS 評分 90～100 分，70～90 分，＜70 分患者的中位生存期分別是 13.5個月、8.5個月及7.0個月且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目（1～4 個）和多發(fā)（＞4個）的中位生存期分別為 12.0個月和 9.9個月，統(tǒng)計學有顯著性差異（P＜0.05）；無顱外轉(zhuǎn)移和有顱外轉(zhuǎn)移的中位生存期分別為18.0個月和 10.0個月，肺腺癌中有EGFR及ALK基因突變的和無突變的中位生存期為25.6個月和12.3個月，中位生存期在化療聯(lián)合放療組11.5個月；靶向治療聯(lián)合放療組29.0個月，全腦放療的8.5個月，單純靶向治療的26.4個月，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。觀察到患者的KPS 評分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、有無顱外器官轉(zhuǎn)移、有無基因突變及不同治療模式等對生存期有相關性（＜0.05），而性別、年齡、病理類型等對生存期無相關性（P＞0.05）。

2.3 多因素分析結(jié)果：按 α＝0.05 標準，運用 Cox 模型逐步法對上述有意義的 4個單因素變量進行多因素分析，其中影響肺癌腦轉(zhuǎn)移預后的主要因素依次為KPS 評分、有無顱外器官轉(zhuǎn)移、有無基因突變（P＜0.01），其中 KPS 評分 90～100 分、無顱外轉(zhuǎn)移、有基因突變是肺癌腦轉(zhuǎn)移的良好預后因素。

2.4 兩種預后因素模型總生存期比較。GPA 組中位生存期分別是：GPA評分0～1分組：7.8個月，1.5～2.5 分組9.8 個月，3分組 11.0 個月，3.5～4 分組 12.9 個月，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。肺-分子GPA組中位生存期分別是：0～1 分組10.2個月，1.5～2.0 分組18.0個月，2.5～3分組 21.2個月，3.5～4 分組 30.0 個月，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

3 討論

靶向治療時代，新的靶向藥物的出現(xiàn)尤其TKI能透過血腦屏障，有效的控制腦轉(zhuǎn)移[8-10]。EGFR基因突變和ALK融合突變的非小細胞肺癌較野生型自然病史和預后不同。本研究觀察到一般狀況評分KPS越低、腫瘤腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量越多以及顱外轉(zhuǎn)移灶越多，無基因突變患者生存期越短。近年來靶向藥物的不斷出現(xiàn)，使驅(qū)動基因陽性肺癌的治療模式逐步改變。WBRT治療腦轉(zhuǎn)移有一定的療效，但進行放射治療后可引起認知功能障礙。靶向藥物能透過血腦屏障，不良反應較小，驅(qū)動基因陽性者，尤其是EGFR及ALK基因等主要分子亞型中，無明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者WBRT或SRS可推遲，可先進行靶向治療。腦轉(zhuǎn)移全腦放療的地位可能出現(xiàn)改變。本研究中觀察到驅(qū)動基因陽性患者靶向聯(lián)合放療或單純靶向治療者較化療聯(lián)合放療或單純WBRT患者生存期明顯延長。因此基因突變與生存期有密切相關。肺-分子GPA分值越高，患者生存時間越長。

總之，腦轉(zhuǎn)移瘤為NSCLC常見的晚期表現(xiàn)，尤其在EGFR基因及ALK融合基因突變的患者易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預后差，本研究中觀察到肺-分子GPA作為一個新的預后模型，是有用的肺癌腦轉(zhuǎn)移預測模型。