黃開平，王榮芬，劉云昇

(1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 放射科,重慶 400014； 2. 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地,兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014；3. 重慶市骨科醫(yī)院 放射科，重慶 400010； 4. 重慶市墊江中醫(yī)院 放射科，重慶 408300)

癲癇是大腦神經(jīng)元細(xì)胞異常放電引起的短暫發(fā)作性大腦功能失調(diào)的慢性疾病，該病具有明顯的突發(fā)性和反復(fù)性特征[1]。按照發(fā)病原因可分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇。其中原發(fā)性癲癇在臨床上一般表現(xiàn)為簡(jiǎn)單性失神、失神伴失張力成分、失神伴輕微陣攣性成分、失神伴強(qiáng)直成分。在臨床上普遍認(rèn)為原發(fā)性癲癇的發(fā)病可能與遺傳因素、大腦中某些神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育異常、細(xì)胞外電解質(zhì)失衡及免疫功能缺陷有關(guān)[2]。由于該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜及臨床癥狀表現(xiàn)多樣化，因此，臨床上針對(duì)此疾病主要采取藥物治療。近年來，隨著磁共振成像技術(shù)的進(jìn)一步深入發(fā)展，臨床對(duì)癲癇的研究不再只關(guān)注形態(tài)學(xué)的應(yīng)用研究，而已經(jīng)深入到腦功能成像等領(lǐng)域[3]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI,rfMRI)是受試者在清醒時(shí)躺在此功能掃描儀中，在全身放松及不做任何任務(wù)或系統(tǒng)思考的狀態(tài)下進(jìn)行掃描。rfMRI可以評(píng)估藥物的療效及神經(jīng)系統(tǒng)的病變發(fā)展情況，同時(shí)可以為新型藥物的研發(fā)提供相關(guān)的影像學(xué)資料。比率低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuatioan,fALFF)是一種在低頻振幅的基礎(chǔ)上發(fā)展的一種靜息態(tài)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析方法。有文獻(xiàn)顯示，全腦比率低頻振幅直接反映了腦神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)的增減[4]，而神經(jīng)元放電同步性增高是癲癇的電生理特征表現(xiàn)之一。目前，運(yùn)用rfMRI檢測(cè)原發(fā)性癲癇治療前后的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常的對(duì)比研究報(bào)道極少?；诖?，本研究探討了rfMRI在首發(fā)原發(fā)性癲癇患者治療效果評(píng)估中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在2017年8月～2018年8月期間來我院診治的首發(fā)原發(fā)性癲癇患者62例和同期健康志愿者62例進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患者符合2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟及國(guó)際癲癇局制定的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征診斷指南中的原發(fā)性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并結(jié)合既往個(gè)人史、家族史及腦電圖確診； (2) 患者為首次發(fā)?。?(3) 對(duì)照組志愿者無癲癇病史及家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、顱腦創(chuàng)傷及出血或遺傳代謝性疾病引起的繼發(fā)性癲癇等疾??； (2) 患有嚴(yán)重傳染性疾??； (3) 近期接受過免疫抑制劑及激素治療患者； (4) 治療依從性差者。

將首發(fā)原發(fā)性癲癇患者作為觀察組，健康志愿者作為對(duì)照組。其中觀察組男34例、女28例；年齡8～15歲，平均年齡(12.24±3.32)歲，受教育年限2～9年，平均(6.28±2.38)年；右利手62例。對(duì)照組男32例、女30例；年齡7～17歲，平均年齡(12.17±3.14)歲，受教育年限1～11年，平均(6.43±2.46)年；右利手62例。兩組患者在上述基本資料上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

兩組受試者均進(jìn)行rfMRI檢查，觀察組患者在進(jìn)行為期3個(gè)月的卡馬西平(北京諾華制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H11022279)治療后再次進(jìn)行rfMRI檢查。采用GE Discovery750 3.0T 磁共振掃描儀對(duì)兩組受試者進(jìn)行掃描。受試者平躺在檢查床上，并佩戴防噪音耳機(jī)，保持安靜清醒、閉眼及頭部固定，盡量不思考任何問題，等到受試者適應(yīng)了掃描環(huán)境后開始進(jìn)行掃描。對(duì)常規(guī)橫軸面T1WI和T2WI進(jìn)行掃描，其中T2WI掃描參數(shù)：TR 6280 ms，TE 104 ms，層厚5 mm，間隔1.5 mm。T1WI掃描參數(shù)：反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T1WI，TR 2825 ms，TE 24 ms，層厚5 mm,間隔1.5 mm。T1-3D BRAVO序列，TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，層厚1 mm，間隔0，激勵(lì)次數(shù)0.5，層數(shù)176。靜息態(tài)血氧水平依賴成像采用GRE-EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，層厚4 mm，間隔0 mm，層數(shù)38，采集時(shí)間點(diǎn)256個(gè)，38912幀圖像。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究的原始數(shù)據(jù)采用北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基于METLAB平臺(tái)研發(fā)的DPARSFA軟件進(jìn)行預(yù)處理，校正的內(nèi)容包括時(shí)間、頭動(dòng)、空間標(biāo)準(zhǔn)化、平滑、去線性飄逸和去除協(xié)變量等，之后計(jì)算出fALFF值。記錄觀察組患者治療前后在rfMRI的不同腦區(qū)的fALFF值變化及對(duì)照組志愿者的fALFF值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的REST軟件，采用兩樣本t檢驗(yàn)對(duì)患者治療前后rALFF值與對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果疊加在標(biāo)準(zhǔn)avg152T1像進(jìn)行顯示，取閾值P=0.001(未校正)，經(jīng)過Alphasim校正，去除少于25個(gè)體素的區(qū)域(校正后P<0.001)，得到兩組受試者的fALFF統(tǒng)計(jì)差異腦圖。

2 結(jié)果

2.1 治療前fALFF值變化的腦區(qū)

在治療前，觀察組患者的雙側(cè)丘腦、雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回及左側(cè)頂下小葉的fALFF值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組的雙側(cè)前額葉及雙側(cè)前扣帶回的fALFF值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳情見表1及表2。圖1為原發(fā)性癲癇患者在治療前的典型rfMRI成像。

2.2 治療后fALFF值增高的腦區(qū)

由表3數(shù)據(jù)結(jié)果可知，在治療后，相比于對(duì)照組，觀察組雙側(cè)丘腦的異常激活腦區(qū)消失，雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回的異常激活腦區(qū)范圍減小，然而左側(cè)頂下小葉激活腦區(qū)的范圍變大(P<0.05)；觀察組在治療后雙側(cè)額葉、雙側(cè)楔前葉及左側(cè)楔葉的fALFF值顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。具體圖像見圖2。

表1 觀察組在治療前與對(duì)照組相比fALFF值增高的腦區(qū)

表2 觀察組在治療前與對(duì)照組相比fALFF值降低的腦區(qū)

圖1 原發(fā)性癲癇患者在治療前的典型rfMRI成像(R：右側(cè)；L：左側(cè))與對(duì)照組比較，fALFF值升高的腦區(qū)(暖色)，主要位于雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回及左側(cè)頂下小葉；fALFF值降低的腦區(qū)(冷色)主要位于雙側(cè)前額葉及雙側(cè)前扣帶回

表3 觀察組在治療后相對(duì)于對(duì)照組的fALFF值增高的腦區(qū)

3 討論

大腦在靜息狀態(tài)下會(huì)自發(fā)性地產(chǎn)生有規(guī)律的神經(jīng)活動(dòng)，且該神經(jīng)活動(dòng)普遍被認(rèn)為與大腦的高級(jí)功能有關(guān)，而觀察腦神經(jīng)活動(dòng)可在一定程度上研究腦功能的特點(diǎn)[6]。rfMRI是觀察自發(fā)腦神經(jīng)活動(dòng)的有效方式，目前已在多種疾病的診斷中開展應(yīng)用。大多數(shù)的rfMRI都是采用功能連接的方法進(jìn)行功能網(wǎng)絡(luò)分析，而功能連接則顯示了兩個(gè)及以上腦區(qū)之間的神經(jīng)活動(dòng)的同步性，如果功能連接異常，則說明患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)了異常。在癲癇患者發(fā)病期間，病灶區(qū)及其周圍腦組織產(chǎn)生癲癇樣放電，同時(shí)這種放電現(xiàn)象會(huì)使大腦功能發(fā)生變化，引起缺省模式腦區(qū)負(fù)激活[7]，從而導(dǎo)致血液中氧水平發(fā)生變化，同時(shí)也為rfMRI的應(yīng)用提供了相應(yīng)的條件。全腦低頻振幅作為rfMRI常用的指標(biāo)，主要反映了自發(fā)腦神經(jīng)活動(dòng)的震蕩特點(diǎn)[8]。而fALFF是在低頻振幅的基礎(chǔ)上發(fā)展的新型分析靜息數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分方法，其原理是將特定頻率段(0.01～0.08 Hz)的低頻振幅值與整個(gè)頻率段的低頻振幅相比，得出該頻率段上每個(gè)體素的fALFF值[9]。有研究表明相比于低頻振幅法，rfMRI可以有效地降低大血管腔隙及腦室系統(tǒng)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，顯著提高自發(fā)性腦神經(jīng)活動(dòng)檢測(cè)的敏感性和特異性，同時(shí)也可以清楚地反映大腦靜息狀態(tài)下默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)[10,11]。

圖2 與對(duì)照組比較，原發(fā)性癲癇患者在治療后fALFF值升高的腦區(qū)(R：右側(cè)；L：左側(cè))見圖中暖色區(qū)域，主要位于左側(cè)角回、左側(cè)頂下小葉、雙側(cè)后扣帶回、雙側(cè)額葉、雙側(cè)楔前葉及左側(cè)楔葉

本研究中，觀察組患者在治療前的雙側(cè)丘腦、雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回及左側(cè)頂下小葉的fALFF值顯著高于對(duì)照組；雙側(cè)前額葉及雙側(cè)前扣帶回的fALFF值顯著低于對(duì)照組，這與穆穎等[12]研究結(jié)果一致。此結(jié)果提示：與對(duì)照組相比，fALFF值增高的腦區(qū)神經(jīng)元自主活動(dòng)加強(qiáng)，可能與癲癇樣放電或播散有關(guān)，而fALFF值減小的腦區(qū)神經(jīng)元自主活動(dòng)減弱，可能是因?yàn)樵诎d癇樣放電的情況下，患者的腦功能受到損傷[13]。本研究中，觀察組患者在治療后，與對(duì)照組相比雙側(cè)丘腦的異常激活腦區(qū)消失，雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回的異常激活腦區(qū)的范圍減小，然而左側(cè)頂下小葉激活腦區(qū)的范圍變大。這是因?yàn)榍鹉X是人體中重要的感覺傳導(dǎo)部位，其對(duì)癲癇性的活動(dòng)有易化和擴(kuò)散的作用，當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)，丘腦表現(xiàn)為對(duì)部分性發(fā)作的影響[14]。而后扣帶回則主要在記憶的調(diào)節(jié)活動(dòng)起重要作用，也是構(gòu)成癲癇活動(dòng)在腦內(nèi)傳播的重要環(huán)節(jié)之一，當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)，后扣帶回的代謝活動(dòng)加強(qiáng)，會(huì)影響其正常功能[15]。角回是人類視覺性語言中樞，當(dāng)其受到損傷時(shí)，會(huì)引起癲癇患者認(rèn)知語言功能障礙[16]。經(jīng)過治療后，上述腦區(qū)的異常激活區(qū)域會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)或處在轉(zhuǎn)歸中。在本研究中，觀察組在治療后雙側(cè)額葉、雙側(cè)楔前葉及左側(cè)楔葉的fALFF值顯著高于對(duì)照組，提示在治療后部分區(qū)域仍在小范圍有新的異常激活。而在治療后左側(cè)頂下小葉激活腦區(qū)的范圍變大，這可能是因?yàn)榘d癇發(fā)病時(shí)間過長(zhǎng)，導(dǎo)致腦細(xì)胞由于缺氧發(fā)生了不可逆的損傷,也可能與長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致腦功能受到損傷有關(guān)。

綜上，rfMRI結(jié)合fALFF應(yīng)用可以有效觀察首發(fā)原發(fā)性癲癇患者在治療前后的腦功能變化情況，也可為臨床藥物治療癲癇的療效評(píng)估提供參考。