趙婷，孫長峰，肖科，廖 芮，黃永茂

肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染在臨床上較為常見，也是肺結(jié)核患者反復(fù)住院的原因之一，甚至延長肺結(jié)核的治療周期，并可促進(jìn)耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生，給結(jié)核病的治療帶來難度，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。國內(nèi)關(guān)于降鈣素原（PCT）對肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染診斷價值方面的研究頗多，本研究基于患者有呼吸道感染的新發(fā)癥狀及體征，同時滿足WBC計數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、PCT等感染性指標(biāo)異常和/或痰檢病原學(xué)陽性的患者納入肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染組，并對其臨床特點及危險因素進(jìn)行研究，從而為臨床診治提供理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 診斷及入排標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[2]，選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科2016年7月－2019年7月收治的痰結(jié)核分枝桿菌陽性的肺結(jié)核患者。重癥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)提出的血行播散型肺結(jié)核及肺部病變累及一側(cè)肺野或是大于3個及以上肺野出現(xiàn)損害的浸潤性肺結(jié)核[3]。肺結(jié)核合并其他病原菌感染的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[4]和《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[5]。肺結(jié)核經(jīng)有效化療，不需聯(lián)合使用抗生素治療，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肺部病灶有所吸收，診斷為單純肺結(jié)核[6]；有以下情況者，考慮診斷為肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染[7]，（1）至少滿足以下3項中的2項：①新出現(xiàn)咳嗽、咯痰或慢性咳嗽、咯痰基礎(chǔ)上出現(xiàn)癥狀加重，伴痰液性質(zhì)改變，為黃白色或綠色膿痰，且痰量增多；② 發(fā)燒（腋窩溫度＞ 38 ℃）；③肺部廣泛的新增干濕性啰音。（2）至少滿足以下3項中的1項：①WBC＞15×109/L；②WBC（10～15）×109/L且中性粒細(xì)胞比率＞0.75；③WBC＜10×109/L，中性粒細(xì)胞比率＞0.75且PCT ＞0.27μg/L[8]。（3）胸部影像學(xué)檢查提示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影、實變或磨玻璃影、空洞內(nèi)伴（或不伴）液氣平等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足上述條件（1）同時，至少滿足以下2項中的1項，即①細(xì)菌或真菌培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；②細(xì)菌培養(yǎng)陰性，但肺結(jié)核常規(guī)化療后，發(fā)熱、咯痰等癥狀及肺部體征、感染性指標(biāo)仍無顯著改善，聯(lián)合使用其他抗菌藥物后癥狀顯著好轉(zhuǎn)，或抗結(jié)核治療前先進(jìn)行抗感染治療，2周內(nèi)病情得到明顯緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)疾病所致粒細(xì)胞減少或增加者；②入院后48 h內(nèi)死亡或自動出院的患者；③合并其他系統(tǒng)感染者。

1.2 臨床資料分析

收集臨床資料，包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、有無慢性基礎(chǔ)疾病（艾滋病、糖尿病等）、有無慢性肺部疾?。宰枞苑渭膊　⒅夤軘U(kuò)張、塵肺、毀損肺等）、是否抽煙、是否重癥肺結(jié)核、是否結(jié)核分枝桿菌耐藥、結(jié)核病病程、抗菌藥物使用總療程；常規(guī)血液檢查：血常規(guī)、血清白蛋白、PCT、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；患者臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)資料、感染菌株情況、住院時間、用藥情況及預(yù)后。依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)將肺結(jié)核合并肺部其他病原菌感染和單純肺結(jié)核患者分組進(jìn)行病例對照研究。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），計數(shù)資料采用率（%），不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位數(shù) [M(P25，P75) ]表示。計數(shù)資料及單因素分析采用卡方檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用Mann–Whitney秩和檢驗，多元危險因素分析采用二元logistic回歸分析，P＜0.05表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染的臨床特點

滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的痰菌陽性肺結(jié)核患者共357例，191例肺結(jié)核合并肺部其他病原菌感染為合并感染組，166例單純肺結(jié)核為對照組，具體的臨床特征比較見表1。合并感染組中，醫(yī)院感染34例，重癥感染12例；59例有咯膿痰表現(xiàn)；64例體溫＞39 ℃；92例肺部可聞及啰音，胸部CT均提示雙肺多發(fā)混合感染，11例提示真菌混合感染，其中6例提示曲霉感染征象；178例患者WBC計數(shù)和/或中性粒細(xì)胞比率升高，2例WBC計數(shù)下降；171例PCT有不同程度的升高，其中70例PCT ＞ 0.27 μg/ L；部分低熱或體溫正?；颊叱霈F(xiàn)WBC和PCT顯著升高，少數(shù)患者PCT顯著升高，但WBC計數(shù)正?；騼H中性粒細(xì)胞比率升高。

2.1.1 病原菌分布及藥敏結(jié)果合并感染組191例患者中，僅42.9%（82例）的患者痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)中分離出病原菌，共91株。革蘭陽性菌以葡萄球菌為主，均來自血培養(yǎng)，革蘭陰性菌以肺炎克雷伯菌居多，真菌以白念珠菌居多，且多數(shù)為口腔或上呼吸道定植菌。見表2。20株肺炎克雷伯菌中15株對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、碳青霉烯類均敏感，5株（25.0%）產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL），對廣譜β內(nèi)酰胺類、慶大霉素、四環(huán)素、左氧氟沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑等抗菌藥物耐藥。4株大腸埃希菌中有1株對四環(huán)素耐藥，對廣譜β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類敏感，1株對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢西丁等部分β內(nèi)酰胺類耐藥，2株產(chǎn)ESBL，對廣譜β內(nèi)酰胺類、慶大霉素等藥物耐藥。6株葡萄球菌均對利福平、達(dá)托霉素、萬古霉素、利奈唑胺等敏感，其中2株為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），對阿莫西林-克拉維酸鉀、氨芐西林-舒巴坦、克林霉素、紅霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑等均耐藥。

表1兩組肺結(jié)核患者的臨床特征比較Table 1 Clinical characteristics of pulmonary tuberculosis patients in terms of co-infection

表2合并感染組病原菌種類及構(gòu)成比Table 2 Pathogen distribution of coinfection in pulmonary tuberculosis patients

表2（續(xù)）Table 2（continued）

2.1.2 感染的治療及預(yù)后抗結(jié)核治療參照《肺結(jié)核診斷和治療指南》[2]和《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2015）》[9]，其他病原菌抗感染治療避免選擇使用喹諾酮類、氨基糖苷類等藥物。對于合并感染組患者，經(jīng)驗性使用覆蓋革蘭陰性桿菌的抗菌藥物抗感染治療，使用β內(nèi)酰胺類-酶抑制劑復(fù)合制劑（如哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦）、第三代頭孢菌素（如頭孢唑肟）等，其中12例重癥感染者采用碳青霉烯類（如美羅培南）治療3～7 d后視患者病情調(diào)整抗菌藥物，11例感染者考慮合并肺深部真菌感染，在上述抗感染方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氟康唑或伏立康唑進(jìn)行治療。此外，合并感染組27例患者住院期間輔以激素治療。經(jīng)過廣譜抗菌藥物治療1周左右，162例患者發(fā)熱、咯痰癥狀得以控制，感染性指標(biāo)顯著下降，其中154例患者2周左右臨床痊愈出院，5例重癥肺結(jié)核合并重癥肺炎患者死亡（其中4例死于嚴(yán)重敗血癥、多臟器功能衰竭，1例死于肺栓 塞）。

2.2 合并肺炎的危險因素分析

2.2.1 單因素分析單因素分析合并感染組和對照組的相關(guān)資料，表明患者年齡≥65歲、男性、吸煙、咯血、重癥肺結(jié)核、使用激素、住院時間＞2周、BMI＜18.5 kg/m2、抗菌藥物使用時間＞ 2周、合并慢性肺部疾病、血清白蛋白 ＜40 g/L在兩組患者中進(jìn)行單因素分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、表3。

表3肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染單因素分析結(jié)果Table 3 Univariate analysis of risk factors for co-infection in pulmonary tuberculosis patients

2.2.2 多因素l ogi st ic分析l ogi st ic分析顯示，BMI ＜18.5 kg/m2、近期咯血、重癥肺結(jié)核、抗菌藥物使用時間＞2周、血清白蛋白＜40 g/L、合并慢性肺部疾病是肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染患者的重要危險因素。見表4。

3 討論

肺結(jié)核抗酸桿菌陽性即開放性肺結(jié)核，老年患者多見，常伴有慢性消耗性營養(yǎng)不良與免疫功能下降，更容易合并肺部感染；同時，長期抗結(jié)核藥物化療與廣譜抗菌藥物廣泛應(yīng)用，易繼發(fā)肺部多重耐藥菌感染，影響治療效果及預(yù)后[10]。本研究發(fā)現(xiàn)痰菌陽性肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染患者具有如下特征：①患者臨床癥狀及影像學(xué)與單純性肺結(jié)核相比不典型，但多數(shù)患者可有中高程度發(fā)熱、咯膿痰等表現(xiàn)，胸部CT多數(shù)提示病灶累及3個肺野或以上的浸潤性肺結(jié)核征象，部分病例感染性指標(biāo)升高不一致；②合并感染組患者以社區(qū)獲得性感染為主，病原菌檢出率為42.9%，以肺炎克雷伯菌為主要致病菌，白念珠菌多為口腔或上呼吸道定植菌，與李曉迎等[7]、Attia等[11]研究結(jié)果一致；③檢出的肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL率為25.0%，檢出的葡萄球菌普遍對利福平、達(dá)托霉素、萬古霉素、利奈唑胺等敏感。有研究發(fā)現(xiàn)對感染性指標(biāo)升高及一般基礎(chǔ)情況差的患者，在抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上短期經(jīng)驗性加用β內(nèi)酰胺類-酶抑制劑復(fù)合制劑、第三代頭孢菌素等藥物，可降低肺結(jié)核合并細(xì)菌感染的院內(nèi)死亡率 [12]。

表4肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染危險因素的logistic分析Table 4 Logistic analysis of risk factors for co-infection in pulmonary tuberculosis patients

血清白蛋白是反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[13-14]，本研究l ogi st i c多因素分析顯示血清白蛋白＜4 0 g/L 和消瘦（BMI ＜18.5 kg/ m2）是肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染的危險因素，這些患者感染率明顯較高。重癥感染患者中低白蛋白血癥的發(fā)生率極高，發(fā)生機(jī)制可能與血漿白蛋白的分布異常以及分解增加相關(guān)[15]。然而，繼發(fā)感染又可進(jìn)一步增加機(jī)體能量消耗，加重患者營養(yǎng)不良，因此建議實行腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持，必要時可予以輸注白蛋白以降低多重感染的發(fā)生率，或可改善合并感染患者的預(yù)后。

logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)抗菌藥物使用時間＞2周是肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染的重要危險因素，首先，抗結(jié)核藥物屬于抗菌藥物，長療程抗結(jié)核治療和廣譜抗菌藥物長期反復(fù)使用通常會引起肺部菌群失調(diào)[16]，從而合并呼吸道其他病原菌感染。此外，針對合并其他病原菌肺部感染的治療，臨床上常經(jīng)驗性使用第三代頭孢菌素、氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素。有研究發(fā)現(xiàn)這些抗菌藥物可導(dǎo)致宿主粒細(xì)胞的吞噬功能下降，導(dǎo)致二重感染，規(guī)律的抗結(jié)核治療和避免長療程抗菌藥物的使用可能有助于減少肺結(jié)核合并其他病原菌感染[17]。

本研究納入的重癥肺結(jié)核多數(shù)病例為肺部病灶累及3個及以上肺野的浸潤性肺結(jié)核患者，發(fā)現(xiàn)重癥肺結(jié)核、合并慢性肺部疾病是肺結(jié)核合并其他病原菌感染的危險因素。這些患者均有肺部基礎(chǔ)疾病，且病灶廣泛，合并其他病原菌的感染進(jìn)一步加劇肺部病變內(nèi)的炎性環(huán)境，并可能通過多種途徑限制獲得性免疫反應(yīng)[18]，使得機(jī)體免疫功能下降，反復(fù)發(fā)生繼發(fā)感染。另外，肺部合并其他病原菌感染是耐藥結(jié)核形成的危險因素[19]。因此，對于慢性肺部疾病合并結(jié)核感染患者，全程督導(dǎo)短程化療，避免繼發(fā)肺部感染的發(fā)生，可減少耐藥結(jié)核的產(chǎn)生。此外，既往有研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核空洞、肺部真菌感染是大咯血的危險因素[20]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)咯血是肺結(jié)核合并其他病原菌感染的危險因素，這可能是由于咯血患者往往難以僅通過咳嗽反射將血完全排出體外，多積聚在肺泡內(nèi)而形成“良好”的病原菌生長環(huán)境，從而引發(fā)細(xì)菌或真菌感染，因此避免慢性咯血的發(fā)生可減少肺部感染。

綜上所述，肺結(jié)核合并其他病原菌肺部感染的臨床表現(xiàn)多有中高程度發(fā)熱、咯膿痰等癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，常見致病菌以肺炎克雷伯菌為主，對于存在感染性指標(biāo)升高的患者，在抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上早期經(jīng)驗性聯(lián)合使用針對革蘭陰性菌的抗菌藥物有利于短期內(nèi)控制感染；防控結(jié)核病及肺部基礎(chǔ)疾病的進(jìn)展、合理限制抗菌藥物使用療程、加強(qiáng)營養(yǎng)支持及維持理想體重可有效減少肺結(jié)核患者合并其他病原菌肺部感染。本研究主要依據(jù)感染性指標(biāo)、文獻(xiàn)資料和回顧性治療結(jié)果納入缺乏病原學(xué)依據(jù)的潛在肺部感染病例，在病例選擇上可能存在些許缺陷，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行回顧性分析以驗證以上結(jié)論的可靠性。