唐洪成 羅剛 和平海 武偉華 李巖

[摘要] 目的 探討中晚期肺腺癌患者輔助應用白花蛇舌草注射液的臨床效果，關(guān)注其對血清中miR-155的影響。方法方便選擇該院2018年1—12月收治的82例中晚期肺腺癌患者，按入院順序分為觀察組（41例）和對照組（41例），對照組應用順鉑聯(lián)合長春瑞濱治療，觀察組在上述基礎(chǔ)上加用白花蛇舌草注射液進行治療，治療2個周期觀察療效，同時關(guān)注治療前、后血清中微小RNA-155（miR-155）的表達水平。結(jié)果 觀察組共38例、對照組共38例完成治療及觀察。兩組治療總有效率﹙55.3% vs 28.9%﹚，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.398，P=0.020）。兩組在骨髓抑制（26.3% vs 48.6%），（χ2=3.996，P=0.046）及嘔吐III和IV度（23.7% vs 55.3%），（χ2=7.930，P=0.005）的發(fā)生率比較中有差異統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后兩組血清中miR-155的表達均下降，但是觀察組的下降值明顯高于對照組（t=4.020，P=0.012）。結(jié)論 中晚期肺腺患者在順鉑聯(lián)合長春瑞濱治療方案的基礎(chǔ)上積極應用白花蛇舌草注射液，臨床效果明顯，可降低化療的不良反應，并能有效下調(diào)血清中miR-155的含量，臨床中可以積極應用。

[關(guān)鍵詞]白花蛇舌草注射液;中晚期肺腺癌;miR-155;臨床療效

[中圖分類號] R737? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）01（b）-0020-03

The Role of Hedyotis Diffusa Injection in the Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma and Its Effect on Serum miR-155

TANG Hong-cheng， LUO Gang， HE Ping-hai， WU Wei-hua， LI Yan

Department of Oncology， Beijing Zhenguo Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Yizhuang， Beijing， 100176 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of adjuvant application of Herba Hedyotis extract in patients with advanced lung adenocarcinoma， and to observe its effect on serum miR-155. Methods Convenient selection eighty-two patients with advanced lung adenocarcinoma from January to December 2018 were enrolled in our hospital. They were divided into observation group （41 cases） and control group （41 cases）. The control group was treated with cisplatin combined with vinorelbine. The observation group was treated with Hedyotis diffusa injection on the above basis. The therapeutic effect was observed in two cycles， and the expression level of microRNA-155 （miR-155） in the serum before and after treatment was also considered. Results A total of 38 patients in the observation group and 38 patients in the control group were treated and observed. The total effective rate of the two groups （55.3% vs 28.9%） ，the difference was statistically significant （χ2=5.398， P=0.020）. There was a statistically significant difference between the two groups in the incidence of myelosuppression （26.3% vs 48.6%），（χ2=3.996， P=0.046） and vomiting III and IV （23.7% vs 55.3%），（χ2=7.930， P=0.005）. The expression of miR-155 in the serum of both groups decreased after treatment， but the decrease of the observation group was significantly higher than that of the control group （t=4.020， P=0.012）. Conclusion The patients with advanced lung adenocarcinoma are actively applied to the treatment of Herba Hedyotis extract on the basis of cisplatin combined with vinorelbine treatment. The clinical effect is obvious， which can reduce the adverse reactions of chemotherapy and effectively down-regulate the content of miR-155 in serum. It can be actively applied in clinical practice.

[Key words] Hedyotis diffusa injection; Advanced lung adenocarcinoma; miR-155; Clinical efficacy

肺腺癌臨床常見的惡性腫瘤，化療是重要的治療方法，但是其療效不確定，且不良反應多。白花蛇舌草注射液近年應用于腫瘤治療中的藥物，對提高化療藥物的敏感性及減少不良反應均有重要作用[1]。近年學者也觀察到肺腺癌病變形成和進展時血清和內(nèi)環(huán)境中形成較多的細胞因子[2]。微小RNA（miRNAs）是與腫瘤形成和進展相關(guān)的因子，其表達升高不僅促進腫瘤的進展，還對療效判斷及預后評估有重要價值[3]。該實驗應用TCGA軟件對肺腺癌患者血清中miRNAs的表達進行篩查，選擇與肺腺癌關(guān)聯(lián)性最強且可能與中藥治療相關(guān)的miR-155進行相實驗?；诖耍搶嶒瀾们罢靶匝芯?，方便選擇2018年1—12月2共82例在該院診治的中晚期肺腺癌患者，應用對照研究，觀察在順鉑聯(lián)合長春瑞濱（NP）方案基礎(chǔ)上加用白花蛇舌草注射液治療的效果及對血清中miR-155的影響，以期為臨床治療提供幫助，報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便收集在該院治療的肺腺癌患者82例作為對象。納入標準：①有病理學或細胞學證實符合肺腺癌的明確診斷，患者為中晚期;②有可測量的病灶;③無其他明顯的嚴重疾病;④肝腎功能指標不超過正常值2倍;⑤白細胞4.0×109/L，血小板>100×109/L，無出血傾向;⑥體力狀況尚好，KPS評分≥60分，無其他明顯禁忌證。排除標準：①診斷不明確或病理類型中混有其它類型腫瘤;②臨床病灶不可測量;③依從性差;④有嚴重的其他器官的內(nèi)科疾病。該組中男44例，女38例，年齡40～88歲，平均﹙61.4±8.5﹚歲。按患者入院順序編號，單號為觀察組，雙號為對照組，各41例。觀察組男21例，女20例，年齡40～86歲，平均年齡﹙61.1±7.5﹚歲。對照組男23例，女18例，年齡41～88歲，平均年齡﹙61.7±8.9﹚歲。兩組在性別、年齡等常規(guī)因素的比較中差異無統(tǒng)計學意義。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者或家屬簽定知情同意書。

1.2? 治療方法

對照組確診后采用順鉑聯(lián)合酒石酸長春瑞濱（NP）方案，應用經(jīng)皮支氣管動脈內(nèi)灌注化療術(shù)。酒石酸長春瑞濱注射液（規(guī)格：10 mg， 國藥準字：H20067722），用量25 mg/m2，d1動脈灌注，21d一周期。注射用順鉑（凍干型，規(guī)格：20 mg， 國藥準字：H20023460），用量75 mg/m2，d1動脈灌注，分別溶于0.9%的生理鹽水250 mL中于第1天動脈灌注。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用白花蛇舌草注射液（ 國藥準字：Z22022101）肌內(nèi)注射， 2次/d，每4 mL。積極對癥處理相關(guān)并發(fā)癥。以21 d作為一個周期。共治療2個周期后觀察療效。

1.3? 療效評價標準

兩組均在2個周期后進行評價，依據(jù)WHO實體瘤療效評價新標準，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進展（PD）。以CR和PR評定為有效，計算總有效率。

1.4? miR-155的檢測

觀察組患者于確診后（治療前）、治療2個周期期結(jié)束后的1周內(nèi)抽取3 mL空腹靜脈血，3 000 r/min 離心20 min分離血清，-20℃冰箱中凍存?zhèn)溆?。血清標本均?個月內(nèi)檢測。miR-155的檢測應用實時熒光定量PCR法。引物合成由上海吉瑪科技有限公司完成。引物上游：5'-TACTGGTGGACGTTTAG-3'，下游：5'-TCATGCGCAAACCCTA-3'。U6為內(nèi)參。引物上游：5'-GGAACAGAGAAAGAGC-3'下游：5'-TTGGAATTC AATTCCG-3'。應用TRIzol法提取總RNA，檢測RNA濃度，cDNAs由TaqMan MicroRNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒合成。miR-155試劑購自美國Initrogen公司。PCR循環(huán)參數(shù)：95℃ 10 min，循環(huán)1次;95℃ 30s，59℃ 30 s，72℃ 30s，共35個循環(huán)，72℃延伸7min。在60℃時收集信號。記錄Ct值，通過2-ΔΔCt法計算目的基因的相對表達量。

1.5? 統(tǒng)計方法

應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用（x±s）表示，組間比較行t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組療效比較

觀察組38例（1例死亡，2例改變治療藥物，排除觀察）、對照組38例（2例改變治療藥物，1例轉(zhuǎn)院，排除觀察）完成治療及觀察。觀察組的總有效率明顯高于對照組，見表1。

2.2? 兩組不良反應發(fā)生率的比較

兩組在骨髓抑制及嘔吐III和IV度的發(fā)生率比較中差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。兩組在肝功能損害[2/38（5.3%） vs 3/38（7.9%），χ2=0.214， P=0.644]、腎功能損害發(fā)生率[3/38（7.9%） vs 4/38（10.4%），χ2=0.157， P=0.692]的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3? 兩組治療前、后血清中miR-155變化的比較

兩組治療前血清中miR-155的表達差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后兩組血清中的表達均下降，但是觀察組的下降值更明顯。見表3、圖1。

3? 討論

肺腺癌是發(fā)生于肺泡上皮細胞的腫瘤，部分患者發(fā)現(xiàn)時即為中晚期，并伴有轉(zhuǎn)移及胸腔積液，預后較差。標準的治療方案對緩解癥狀及延緩腫瘤進展有重要意義。臨床上常應用含鉑的多藥聯(lián)合治療方案為著選[4]，近年來順鉑聯(lián)合長春瑞濱逐漸得到認可。順鉑起作用時與腫瘤細胞中的鳥嘌呤進行結(jié)合，使用DNA交聯(lián)出現(xiàn)異常，引起其結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，發(fā)揮殺滅腫瘤細胞的作用。長春瑞濱抗腫瘤作用是在細胞內(nèi)經(jīng)過核苷激酶作用轉(zhuǎn)化，使DNA 合成終止、斷裂直至細胞死亡，達到抗腫瘤的目的。但是常規(guī)化療藥物治療的有效性及不良反應仍是臨床需要解決的問題，治療后機體的化學損傷也較明顯。中藥制劑的輔助治療對對化療效果起到增效的作用。

該實驗結(jié)果顯示應用白花蛇舌草地注射液后治療的總有效率為55.3%，明顯高于對照組的總有效率28.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示治療效果明顯。這與王露瑤等[5]觀察到的白花蛇舌草注射液在腫瘤治療中的總有效率為54.2%、對照組中的總有效率37.5%的結(jié)果相似。結(jié)果顯示觀察組在骨髓抑制III和IV度（26.3%）及嘔吐III和IV度（23.7%）的發(fā)生率明顯低于對照組（發(fā)生率分別為48.6%、55.3%），提示白花蛇舌草能減少化療物治療時對骨髓和消化系統(tǒng)的影響。白花蛇舌草是近年關(guān)注的與腫瘤治療相關(guān)的藥物，最早于《廣西中藥志》中有記錄，藥性味苦、寒、甘，且入心、脾、肝三經(jīng)，藥物具有解毒清熱、利水消腫和止痛的作用。中藥注射劑常用于惡性腫瘤的治療[6-7]。腫瘤患者應用能減少毒副作用、安全、功效顯著。白花蛇舌草對提高機體免疫力有明顯作用，主要表現(xiàn)為其能提高荷瘤鼠細胞的免疫功能，提高B 細胞介導的體液免疫功能，使T細胞亞群的功能活化，也有研究認為白花蛇舌草能發(fā)揮荷瘤鼠抑瘤的作用，其中14.84 g/kg抑瘤作用最好[8]，并能使綜合的免疫功能得到明顯提升，使機體的抗腫瘤的作用增強。腫瘤形成和進展時局部腫瘤組織和血清中miR-155的表達均升高，該研究顯示兩組肺腺癌治療前的表達量分別為﹙2.79±0.35﹚、﹙2.82±0.36﹚，這與龔星[9]通過實驗發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中miR-155的表達量為2.16±0.85的結(jié)果相類似，而治療后二組miR-155的表達量下降到﹙1.34±0.37﹚、﹙2.01±0.27﹚，此結(jié)果較龔星[9]研究中顯示的正常人群中﹙0.74±0.36﹚的表達量要高，提示治療可以下調(diào)血清中miR-155的含量。白花蛇舌草注射液應用組的下調(diào)效果更明顯[觀察組下降值為﹙1.45±0.29﹚，對照組下降值為﹙0.81±0.27﹚ ]，可以優(yōu)化內(nèi)環(huán)境和血清中細胞因子的調(diào)節(jié)環(huán)境，但是均未將miR-155的調(diào)節(jié)到正常范圍。因此miR-155是重要的癌基因，特定的干預使其表達下調(diào)可能對控制腫瘤進展有一定作用，可以改變腫瘤患者的內(nèi)環(huán)境，降低由miR-155等因子介導的級聯(lián)反應，在細胞調(diào)節(jié)通路中抑制癌細胞生成和侵襲。也有學者認為白花蛇舌草對細胞因子的作用可能更多，如通過IGF-1和VEGF等信號途徑抑制腫瘤的生長。當IGF-1下調(diào)后，其誘導的腫瘤細胞增殖減弱，細胞生長周期延遲，細胞增生障礙，有效控制腫瘤侵襲和播散[10]。

綜上所述，中晚期肺腺患者在順鉑聯(lián)合長春瑞濱治療方案的基礎(chǔ)上積極應用白花蛇舌草注射液，臨床效果明顯，可降低化療的不良反應，并能有效下調(diào)血清中miR-155的含量，臨床中可以積極應用。

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（收稿日期：2019-10-23）

[作者簡介] 唐洪成（1974-），男，滿族，遼寧錦州人，碩士，中級，研究方向：惡性腫瘤治則及方藥研究。