張麗娟 劉巧玲 孟云霞 楊萍 (連云港市第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 連云港 222000)

阿爾茨海默病(AD)是臨床起病較為隱匿的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，累及運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)、泌尿等多個(gè)系統(tǒng)，臨床常表現(xiàn)為不可逆性、進(jìn)行性認(rèn)知功能退變與記憶力下降，致使患者日常生活、社會(huì)交往能力、工作能力逐漸降低，直至喪失自理能力，對(duì)家庭、社會(huì)造成一定影響，現(xiàn)已經(jīng)成為人類不可忽視的公共衛(wèi)生問題〔1〕。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)顯示，AD可發(fā)生于各年齡階段，但好發(fā)于60～70歲老年患者，近年來，隨著社會(huì)人口老齡化加劇，AD患病率也逐漸上升〔2〕。高同型半胱氨酸(Hcy)血癥臨床以骨質(zhì)疏松、發(fā)育緩慢、早期發(fā)生嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化等為主要表現(xiàn)，智力下降可影響患者正常生活與工作，心血管病變嚴(yán)重者可直接危及患者的生命安全〔3～5〕。近年來，諸多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥是導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能、執(zhí)行能力下降的主要原因。鑒于此，針對(duì)AD患者給予有效治療，聯(lián)合改善血清半胱氨酸血癥水平可能將是治療AD合并高Hcy血癥患者新的途徑〔6,7〕。本研究將葉酸與銀杏葉片聯(lián)合用于AD合并高Hcy血癥患者的治療中，并分析其療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已征得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意，選擇2017年1月至2019年5月連云港市第一人民醫(yī)院收治的102例AD合并高Hcy血癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD符合《神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)抑郁焦慮障礙的診斷治療專家共識(shí)(更新版)》〔8〕相關(guān)指南；②血清檢測(cè)Hcy>15 μmol/L；③患者伴認(rèn)識(shí)功能、記憶力下降，情感淡漠等表現(xiàn)；④患者及家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他精神疾病，如譫妄、抑郁癥等；②伴心、肝、腎等器質(zhì)性病變；③意識(shí)障礙患者；④伴酒精、煙草等精神活性物質(zhì)濫用史。按照電腦雙盲法分為兩組各51例。對(duì)照組男30例，女21例；年齡60～80歲，平均(71.42±7.62)歲；病程6個(gè)月至3年，平均(1.78±0.47)年；簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)〔9〕評(píng)分8～18分，平均(13.34±2.12)分。觀察組男32例，女19例；年齡62～83歲，平均(71.85±7.58)歲；病程5個(gè)月至3年，平均(1.81±0.50)年；MMSE評(píng)分8～18分，平均(13.38±2.14)分。兩組基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照組給予銀杏葉片(四川森科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20063496，規(guī)格：每片重0.19 g，含總黃酮醇苷9.6 mg、萜類內(nèi)酯2.4 mg)治療，6片/d。觀察組給予葉酸聯(lián)合銀杏葉片治療：銀杏葉片治療方法與劑量均與對(duì)照組相同，葉酸片(遼寧格林生物藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H21020966，規(guī)格：5 mg)10 mg/次，1次/d，兩組均接受3個(gè)月的治療。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) ①臨床療效：治療前、治療3個(gè)月后，根據(jù)MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與血清Hcy水平聯(lián)合判定患者臨床療效，判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：MMSE所得分值較治療前提高>6分，血清Hcy水平較治療前下降≥70%；有效：得分提高≥4分且≤6分，血清Hcy水平下降≥25%且<70%；無效：分值提高<4分，血清Hcy水平下降<25%?？傆行?顯效率+有效率。其中MMSE判定標(biāo)準(zhǔn)為：治療前、治療3個(gè)月，采用MMSE評(píng)估智力狀態(tài)及認(rèn)知缺損程度，該量表主要包括注意力、時(shí)間、地點(diǎn)定向力等7個(gè)方面，MMSE分值0～30分，判定標(biāo)準(zhǔn)為：正常：≥27分；輕度認(rèn)知功能障礙：21～26分；中度認(rèn)知功能狀態(tài)：10～20分；重度認(rèn)知功能狀態(tài)：≤9分。利用循環(huán)酶法測(cè)定血清Hcy水平，儀器選用貝克曼qu5800型全自動(dòng)生化儀，給予3 000 r/min的速度離心10 min。②血清指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取外周靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白細(xì)胞介素(IL)-6、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腫瘤壞死因子(TNF)-α，試劑盒由上海美聯(lián)生物科技有限公司提供；利用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，上海信裕生物技術(shù)有限公司提供試劑盒。③血漿腦神經(jīng)遞質(zhì)：治療前、治療3個(gè)月，采用放射免疫法測(cè)定5-羥色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)，選用上海賢綿生物科技有限公司的試劑盒，操作時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)操作說明。④日常生活能力(ADL)：采用ADL量表〔10〕評(píng)估ADL，主要從進(jìn)食、穿衣、如廁、行走等方面評(píng)估，總分0～100分：生活完全自理：100分；輕度功能障礙：61～99分；中度功能障礙：41～60分；重度功能障礙：≤40分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 治療后，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比〔n(%),n=51〕

2.2血清相關(guān)指標(biāo) 治療前，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6、NSE水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6、NSE水平均明顯下降，且觀察組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.001)。見表2。

時(shí)間組別TNF-α(ng/L)hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)NSE(U/ml)治療前對(duì)照組126.52±13.2514.19±4.09230.25±118.8514.72±2.65觀察組125.96±13.2414.16±4.05233.12±118.8914.69±2.59t/P值0.214/0.8310.037/0.9700.122/0.9030.058/0.954治療3個(gè)月對(duì)照組100.12±10.851)8.18±3.951)155.32±56.851)11.23±2.101)觀察組86.56±7.851)5.30±2.411)73.23±31.521)8.15±1.521)t/P值7.231/0.0004.445/0.0009.019/0.0008.485/0.000

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

2.3血漿腦神經(jīng)遞質(zhì) 治療前，兩組NE、5-HT、DA水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組NE、5-HT、DA水平均明顯升高，且觀察組上述各指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.001)。見表3。

2.4ADL 治療前，兩組ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后，兩組ADL評(píng)分均明顯升高，且觀察組ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.001)。見表4。

表3 兩組血漿腦神經(jīng)遞質(zhì)各指標(biāo)水平對(duì)比

表4 兩組ADL評(píng)分對(duì)比 分，n=51)

3 討 論

針對(duì)AD合并高Hcy血癥的治療藥物，根據(jù)其作用機(jī)制主要分為非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、作用于Tau與Aβ的蛋白藥物，上述藥物能夠有效改善患者臨床癥狀，控制病情進(jìn)展速度，但其無法逆轉(zhuǎn)、阻止病情發(fā)展，因此，要攻克AD需對(duì)其進(jìn)行更加深入的研究〔11〕。

銀杏葉片主要成分即為黃酮醇苷、萜類內(nèi)酯類化合物，因腦部組織主要由易氧化的脂質(zhì)合成，該病的危險(xiǎn)因素即為缺乏有效的抗氧化機(jī)制，銀杏葉提取物中具有抗脂質(zhì)氧化、清除氧自由基促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用〔12，13〕。AD的疾病進(jìn)展中由炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要作用，IL-6在機(jī)體防御機(jī)制中占重要地位，能夠有效激活淋巴細(xì)胞，促使神經(jīng)元纖維形成；TNF-α可通過多種途徑導(dǎo)致神經(jīng)組織受損，病變中的炎癥因子常反映非特異型的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，誘發(fā)炎癥，在此過程中，導(dǎo)致Aβ大量蓄積，使腦部的急性損傷轉(zhuǎn)變?yōu)槁該p傷，合并神經(jīng)受損，因此有效控制炎癥因子水平對(duì)提高療效具有重要意義〔14，15〕。本研究表明葉酸聯(lián)合銀杏葉片治療能夠有效改善老年AD合并高Hcy血癥患者炎癥反應(yīng)，提高療效。高Hcy血癥引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致生化功能遭受損害，血清Hcy濃度較高時(shí)，氧自由基水平增高，神經(jīng)毒性物質(zhì)一氧化氮生成，隨著一氧化氮濃度不斷升高，對(duì)機(jī)體神經(jīng)損害程度不斷加深〔16〕。本研究結(jié)果表明葉酸作為輔酶能夠幫助Hcy再甲基化加強(qiáng)，降低血清中Hcy水平。NSE主要分布于腦神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，正常情況下，血清中含量較低，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞遭受損害時(shí)，NSE大量釋放并入血，此時(shí)血清中水平含量迅速上升，血管性癡呆及AD患者血清中NSE含量相對(duì)較高，臨床常監(jiān)測(cè)其水平評(píng)估患者腦損傷程度；NE、5-HT、DA是機(jī)體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)，其血清中水平含量常被用來評(píng)估藥物治療效果〔17，18〕。本研究結(jié)果顯示，老年AD合并高Hcy血癥患者給予葉酸聯(lián)合銀杏葉片治療，其能夠有效降低Hcy水平，藥物治療效果顯著。此外本研究結(jié)果可見葉酸聯(lián)合銀杏葉片治療能夠顯著改善患者ADL。