王少博　張揚(yáng)　扈曉宇

摘要：目前抗生素耐藥問題已成為臨床關(guān)注的熱點，新的抗生素研發(fā)進(jìn)入瓶頸階段，中醫(yī)藥治療抗生素耐藥值得期待，扈曉宇教授單用中藥治療肺炎克雷伯桿菌全耐藥重癥肺炎驗案一例，從中醫(yī)藥角度探討細(xì)菌耐藥機(jī)制，為臨床治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥;細(xì)菌耐藥;重癥肺炎;群體感應(yīng)

中圖分類號：R563.1?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?文章編號：1007-2349（2020）03-0021-04

微生物耐藥已成為威脅全球公共健康的一個重要的原因。由于新的耐藥機(jī)制的出現(xiàn)和常見傳染病治療效率的降低，導(dǎo)致微生物對標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)失敗，病程延長，醫(yī)療費(fèi)用增加，死亡風(fēng)險巨大。幾乎所有微生物（如細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲）都出現(xiàn)了高水平的多重耐藥（MDR），發(fā)病率和死亡率明顯增加，因此被稱為“超級病菌”，盡管MDR的發(fā)展是一種自然現(xiàn)象，但抗菌藥物的不當(dāng)使用，衛(wèi)生條件不充分、食物處理不當(dāng)、感染預(yù)防和控制措施欠佳促進(jìn)MDR的出現(xiàn)和進(jìn)一步蔓延[1]。

近年來尤其是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株的廣泛流行使得臨床抗感染治療在抗菌藥物選擇方面越來越受限制，碳青霉烯類抗菌藥物成為治療這類多重耐藥菌株感染的首選和最后一道防線。然而碳青霉烯類抗菌藥物耐藥菌株的出現(xiàn)尤其是產(chǎn)KPC（Klebsiella?pneumoniae?carbapenemase）型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌株的廣泛流行，使得碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌優(yōu)勢逐漸減弱甚至消失[2]。由于這類菌株幾乎對所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物以及多種非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，抗菌藥物選擇進(jìn)一步受限，所幸的是這些耐藥菌至少對一種氨基糖苷類抗菌藥物敏感[3-4]。近一兩年，多重耐藥菌株（碳青霉烯類-氨基糖甙類同時耐藥）的出現(xiàn)，加之ICU的儲存庫及放大作用使臨床治療更是雪上加霜[2，5]，臨床醫(yī)生亟待尋求新的治療〗思路及方法?，F(xiàn)將本院扈曉宇教授治療肺炎克雷伯菌全耐藥病例報道如下。

1?案例資料

患者鄒某，中年男性，4月前酒后出現(xiàn)意識喪失，立即于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT檢查示：硬膜下血腫，腦疝。遂于四川大學(xué)華西醫(yī)院行“左側(cè)顳頂額硬膜下血腫清除+去大骨瓣減壓術(shù)+顱內(nèi)壓監(jiān)測探頭植入術(shù)”后轉(zhuǎn)入ICU，胸部CT提示：雙肺多發(fā)感染灶及少許纖維灶，雙側(cè)胸膜增厚，雙側(cè)胸膜腔及左側(cè)葉間裂少量積液。診斷：“①左側(cè)顳頂額硬膜下血腫②腦疝③雙側(cè)額葉、左側(cè)頂顳枕葉大面積腦梗塞④重癥肺炎⑤重度營養(yǎng)不良?低蛋白血癥⑥腦萎縮?左額顳部硬膜下積液”予以左氧氟沙星及頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染及退熱對癥處理后患者仍反復(fù)發(fā)熱，體溫波動于36.8℃～39℃，以夜間為重，偶有咳嗽咳痰，痰色白量多，質(zhì)黏稠不易咯出，查體：中度昏迷，呼之不應(yīng)，鼻飼管進(jìn)食，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)對光反射稍遲鈍，右側(cè)對光反射正常，肺部聽診：雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及濕性啰音。運(yùn)動系統(tǒng)：四肢肌力0級，四肢肌張力未見明顯增高。感覺系統(tǒng)：軀體及四肢對外界刺激無反應(yīng)。病理反射及腦膜刺激征陰性。余查體無陽性體征。輔助檢查：查血白細(xì)胞：13.6×109/L，單核細(xì)胞：0.87×109/L，中性粒細(xì)胞：8.2×109/L，全血C反應(yīng)蛋白：35.4?mg/L，降鈣素原：13.08?ng/mL。痰細(xì)菌培養(yǎng)示：肺炎克雷伯桿菌全耐藥。血培養(yǎng)無細(xì)菌及真菌生長。遂暫停抗生素，請求中醫(yī)治療?；颊呱嗉t，苔黃膩，脈洪數(shù)。

初診2019-6-28處方：葛根45?g，葛花45?g，枳椇子30?g，丹參30?g，生大黃20?g，三七6?g，生曬參9?g，金銀花50?g，忍冬藤45?g，紅藤30?g，敗醬草30?g，玄明粉10?g，生甘草30?g，生石膏60?g，知母30?g，竹葉30?g，麥冬30?g，昆布45?g，金礞石30?g，海浮石30?g，海蛤粉30?g，白礬15?g，郁金15?g，1天1劑，水煎服，更加麝香0.1?g/次，2次/天，牛黃0.1?g/次，2次/天，溫開水化服。上諸藥胃管灌服。

二診2019-7-8：患者高熱頻率較前明顯減少，對外界刺激可有輕度反應(yīng)，守方繼服。

三診2019-7-16：患者體溫降至36.5℃～37.2℃，復(fù)查胸部CT示：與舊片對比，雙肺感染灶及纖維灶明顯吸收，雙側(cè)胸膜腔及左側(cè)葉間裂積液明顯減少。查血：白細(xì)胞：8.6×109/L，單核細(xì)胞：0.87×109/L，中性粒細(xì)胞：4.5×109/L，全血C反應(yīng)蛋白：10.3mg/L，降鈣素原：0.13ng/mL。痰細(xì)菌培養(yǎng)仍存在肺炎克雷伯桿菌，但體溫正常，對外界呼喊可睜眼，每遇家人哭泣常暗自淚目。目前患者已出院回家靜養(yǎng)康復(fù)治療。

圖1?中藥干預(yù)時間—體溫變化曲線

2?診療思路

中醫(yī)學(xué)中雖無重癥肺炎具體病名，但可歸于“風(fēng)溫肺熱”范疇，其中的“風(fēng)溫”病名首次在《傷寒論》中提出，“太陽病，發(fā)熱?而渴，無惡寒者，為溫病。若發(fā)汗已，身灼熱者，名日風(fēng)溫”?！锻飧袦夭∑吩唬骸按涸屡c冬月居多，或惡風(fēng)，或不惡風(fēng)，必身熱、咳嗽、煩渴，此風(fēng)溫證之提綱也”?！胺螣岵　笔滓娪凇端貑枴ご虩嵴摗?，“肺熱病者，先淅然厥，起毫毛，惡風(fēng)寒，舌上黃，身熱，熱爭則喘咳，痛走胸膺背，不得太息，頭痛不堪，汗出而寒”。風(fēng)溫肺熱病為外感風(fēng)邪致病，兩者臨床癥狀較為相似，故合稱為“風(fēng)溫肺熱病”[6]明清醫(yī)家在前人的基礎(chǔ)上明確了風(fēng)溫肺熱病的病因病機(jī)、傳變特點及辨證論治依據(jù)。如《三時伏氣外感篇》曰：“風(fēng)溫外薄，肺胃內(nèi)應(yīng)，風(fēng)溫內(nèi)襲，肺胃受病”。風(fēng)溫外邪傷及肺胃，入而化熱。后世醫(yī)家亦各有發(fā)揮，歸納出痰、熱、毒、瘀、虛是其病理要點，氣機(jī)升降失常是其主要病理機(jī)制[7]。邪實（痰熱、痰濁）正虛（氣陰兩虛、肺脾氣虛）貫穿于病程始終[8-9]。臨床上重癥肺炎常見痰熱壅肺證、痰濕阻肺證、熱陷心包證、邪陷正脫證4種證型，單存相兼并見[10]。陳佳杰等[11]在回顧分析中發(fā)現(xiàn)，風(fēng)熱犯肺主要以銅綠假單胞菌為主，痰熱壅肺主要以鮑曼不動桿菌與銅綠假單胞菌為主，而熱閉心包、瘀熱蘊(yùn)肺則以鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯氏菌為主，氣陰兩虛與邪陷正脫均以銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯氏菌為主。為臨床結(jié)合痰培養(yǎng)結(jié)果，進(jìn)行辨證有參考意義。臨床應(yīng)用中藥治療重癥肺炎時，多數(shù)醫(yī)家都是在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上聯(lián)合中藥治療，但本病例為抗生素全耐藥重癥肺炎，西醫(yī)治療僅為對癥治療，在此情況下中藥治療成為首選。

扈師詳細(xì)查閱患者病史及四診合參，六經(jīng)辨證為陽明經(jīng)腑同病[12]八綱辨證為肺熱絡(luò)淤證，《傷寒論》云“陽明之為病，胃家實也”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“大腸小腸皆屬于胃”“邪氣盛則實”，肺與大腸相表里，燥屎積聚，腑氣不通，肺氣不宣，邪熱難清。故治以白虎湯合大承氣湯加減，清下同用，輔以行氣化痰，祛瘀通滯，藥以生石膏、知母、竹葉、麥冬急清肺熱、益胃生津，金銀花、忍冬藤、紅藤、敗醬草、玄明粉、生甘草清熱解毒，葛根、葛花、枳椇子解酒醒脾，丹參、生大黃、三七、生曬參郁金理氣血、通瘀滯，昆布、金礞石、海浮石、海蛤粉、白礬墜痰下氣，麝香、牛黃醒神開竅。共奏清熱化痰、升清降濁之功。扈曉宇教授臨床處方以藥勢峻、藥力猛為其鮮明的學(xué)術(shù)特點，獨樹一幟，屢起沉疴，現(xiàn)患者高熱持續(xù)，病情危重，急予大方峻藥，頓挫其勢，效如桴鼓[13]。

3?討論

在全球抗生素濫用及抗生素耐藥問題日漸突出的大環(huán)境下，各國都在致力于發(fā)現(xiàn)及研制新的抗菌藥物，中草藥作為一種在中國及周邊國家長期使用的治療方案，引起廣泛關(guān)注。一般來說，需要足夠數(shù)量的細(xì)菌來入侵宿主防御導(dǎo)致疾病，因為單個細(xì)菌很容易被殺滅。當(dāng)細(xì)菌密度達(dá)到一定閾值時，細(xì)菌會通過釋放被稱為自身誘導(dǎo)物的化學(xué)信號，促進(jìn)細(xì)菌集落形成和運(yùn)動，如產(chǎn)生毒素、形成生物膜、產(chǎn)生抗生素、生成孢子、產(chǎn)生熒光等，最佳地表達(dá)它們的毒力因子、保存能量和最大化它們的存活時間，從而損害宿主，這種機(jī)制稱為群體感應(yīng)（Quorum?Sensing.QS），是一種細(xì)胞間信號傳導(dǎo)和基因調(diào)控機(jī)制。因此，群體感應(yīng)是抗菌治療的一個極具吸引力的靶點[14]。所有細(xì)菌感染中80%與生物膜相關(guān)[15]。然而大多數(shù)生物膜抑制劑仍處于實驗室研究階段。盡管一些制藥公司對開發(fā)這些藥物感興趣，但沒有一個處于臨床階段。這可能是因為這是一個新興且正在發(fā)展的生物學(xué)領(lǐng)域，而且這些抑制劑大多顯示出“體外”功效，但尚未在動物模型中成功地進(jìn)行“體內(nèi)”測試。近年來研究發(fā)現(xiàn)中藥可以作為一種群體感應(yīng)抑制劑阻斷該機(jī)制，從而發(fā)揮抗菌作用。生姜、虎杖、枇杷葉、大蒜、黃連、桃仁、大黃提取物被證實具有干預(yù)群體感應(yīng)，抑制細(xì)菌生物膜形成作用[16-23]。姜黃提取物則發(fā)現(xiàn)不僅可抑制細(xì)菌生物膜的形成，還可消弱群體感應(yīng)依賴性，與傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增強(qiáng)細(xì)菌對抗生素的敏感性[24]。此例病例后復(fù)查痰涂片仍提示存在肺炎克雷伯桿菌，這又佐證了我們之前的推論，中藥充當(dāng)群體感應(yīng)分子抑制劑降低了肺炎克雷伯菌毒力的表達(dá)，使其對機(jī)體的致病性明顯下降，但不會抑制細(xì)菌的存活及生長周期，因此患者體溫下降，神志較前稍好，病情有好轉(zhuǎn)傾向。

臨床上醫(yī)家們無法將實驗室驗之有效的中藥通過單純的“藥物堆積”來還原出接近于實驗室數(shù)據(jù)的臨床療效，而本案例的大多數(shù)藥物并沒有得到實驗室的陽性結(jié)果支持，因此，課題組推測中藥達(dá)到抗菌效果還需要“宿主反應(yīng)”的積極參與。即中藥抗菌作用機(jī)制應(yīng)包含兩方面概念：群體感應(yīng)+宿主反應(yīng)。才能達(dá)到臨床抗菌作用。是否存在一個尚未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，即在機(jī)體受到細(xì)菌入侵后產(chǎn)生某種信號，與細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制細(xì)菌生物膜的生成，從而降低細(xì)菌的毒力表達(dá)。這將是一種較傳統(tǒng)抗生素溫和的抑菌策略，值得進(jìn)一步證實。

綜上，中藥可能作為一種群體感應(yīng)抑制劑通過干預(yù)細(xì)菌的群體感應(yīng)機(jī)制發(fā)揮抑菌作用，這有望成為解決臨床抗生素耐藥問題的新思路。然而，本例為臨床個案報道，上述機(jī)制的進(jìn)一步深化研究，還需要多中心、大樣本、隨機(jī)對照的動物實驗、臨床試驗研究，探尋是否還存在其他作用機(jī)制用以解釋中藥與致病菌之間的關(guān)系，進(jìn)而明確解決抗生素耐藥問題的關(guān)鍵上游分子機(jī)制。

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（收稿日期：2019-11-28）