朱悅倩 楊菁 孫煦 任云 周懿 姚昊

Stanford A 型夾層是一種急危重癥疾病。因疾病本身因素和深低溫停循環(huán)手術(shù)的影響，A 型夾層患者發(fā)生術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）的概率往往較高，不同中心報道的POD 發(fā)生率在33%～51%，影響因素各有差異。術(shù)后譫妄發(fā)生的確切機(jī)制未有定論，圍術(shù)期很多因素均可與譫妄有關(guān)。A 型夾層疾病本身的發(fā)病機(jī)制與全身炎癥密切相關(guān)，且夾層引起器官組織灌注不足可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，可造成體內(nèi)炎癥因子濃度升高。這些炎癥因子包括腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-8等，除了進(jìn)入腦組織可以直接引起炎癥反應(yīng)外，炎癥因子在外周腦脊液中的聚集也能促使譫妄和術(shù)后意識障礙的發(fā)生［1］。POD 是否影響患者預(yù)后，目前仍無明確的定論［2］，但降低患者POD 發(fā)生率能大大減少患者的住院時間和費用。因此本研究回顧性分析了2014年5月至2019年5月入住我院的急性Stanford A 型主動脈夾層患者的臨床資料，探討本中心A型夾層POD的影響因素?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析2014年5月至2019年5月入住我院的急診手術(shù)的Stanford A 型夾層患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有神經(jīng)系統(tǒng)病史、器官灌注不良、術(shù)后未蘇醒、自動出院、資料不完整者。共有152例患者納入研究，所有手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成，根據(jù)術(shù)后是否譫妄分為非譫妄組（A 組）和譫妄組（B 組）。在圍術(shù)期一般資料中，兩組患者在體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、術(shù)中出血量、術(shù)后帶管時間、ICU 停留時間方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在年齡、體重、高血壓方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P≥0.05），見表1。

表1 兩組患者圍術(shù)期一般資料Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups（n=152） ±s

表1 兩組患者圍術(shù)期一般資料Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups（n=152） ±s

項目年齡（歲）性別［例（%）］A 組（n=97）51.1±13.5 B 組（n=55）50.2±11.6 P 值0.683 0.081男 女高血壓［例（%）］手術(shù)時間（h）腦灌注方式［例（%）］順行性腦灌上腔靜脈逆灌體外循環(huán)時間（min）主動脈阻斷時間（min）術(shù)中出血量（mL）術(shù)中輸血量（mL）術(shù)后帶管時間（d）ICU 停留時間（d）住院總時間（d）低氧血癥［例（%）］腎功能不全［例（%）］肝功能不全［例（%）］71（73.2）26（26.8）68（70.1）7.6±1.6 47（85.5）8（14.5）44（80.0）7.4±1.7 0.183 0.342 0.404 75（77.3）22（22.7）206.3±56.0 144.8±53.4 2 008.5±1 229.2 2 614.4±1 184.1 2.5±2.3 6.5±5.4 22.4±10.1 41（42.3）36（37.1）14（14.4）42（76.4）13（23.6）185.6±43.8 122.5±41.5 2 681.8±2 229.7 3 181.5±2 167.0 4.0±4.4 9.6±7.4 23.7±8.7 27（49.1）22（40.0）12（21.8）0.013 0.005 0.042 0.077 0.022 0.007 0.405 0.416 0.725 0.245

1.2 方法患者入室后常規(guī)監(jiān)測HR、ECG、SpO2和BP，同時進(jìn)行無創(chuàng)腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）監(jiān)測并標(biāo)好基線。常規(guī)誘導(dǎo)麻醉，完成氣管插管后行容量控制機(jī)械通氣，維持PETCO2在35～45 mmHg。術(shù)中予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛肌松藥物進(jìn)行麻醉維持，根據(jù)腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）調(diào)整麻醉深度，維持在40%～60%。麻醉完成后，行股動脈或腋動脈插管、右房插管建立體外循環(huán)并降溫，鼻溫降至25 ℃、膀胱溫28 ℃時開始停循環(huán)，并進(jìn)行腦灌注。將四分叉血管與降主動脈支架血管吻合后，插管進(jìn)行遠(yuǎn)端灌注。術(shù)中根據(jù)rSO2監(jiān)測調(diào)整腦灌注流量，維持rSO2數(shù)值＞55%，且不低于基線的80%。體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）期間常規(guī)給予5 cmH2O 的氣道壓力行靜態(tài)膨肺，恢復(fù)機(jī)械通氣前需吸痰、膨肺，機(jī)械通氣恢復(fù)后使用呼氣末正壓通氣，壓力為5～10 cm H2O；主動脈開放前30 min 給予血管活性藥物靜脈持續(xù)泵入。CPB 停止后給予血小板、冷沉淀等改善凝血功能，同時輸注懸浮紅細(xì)胞等。

1.3 譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)譫妄評估于術(shù)后24 h 開始，排除蘇醒期躁動，每天進(jìn)行評估。首先使用Richmond 躁動-鎮(zhèn)靜量表（RASS）評估鎮(zhèn)靜狀態(tài)，若RASS ≤-4 分，則予以排除，若處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，則調(diào)整鎮(zhèn)靜藥物用量后，再次進(jìn)行評估。若RASS＞-4分，則進(jìn)行譫妄判斷。使用意識模糊評估法（CAM）進(jìn)行譫妄判斷，其中包括急性發(fā)病和病情波動變化、注意力不集中、思維混亂、意識水平改變四個方面。同時符合前兩項陽性和后兩項中任意一項陽性的患者，可診斷為術(shù)后譫妄。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床指標(biāo)：術(shù)前一般情況、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、術(shù)中失血量和輸血量、術(shù)后帶管時間、ICU 停留時間、術(shù)后低氧血癥、肝腎功能不全等情況。（2）圍術(shù)期炎癥和生化指標(biāo)：白細(xì)胞計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、血小板計數(shù)、肝腎功能（肌酐、胱抑素C、總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。術(shù)后連續(xù)3 d 的檢驗指標(biāo)使用重復(fù)測量資料方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期檢驗結(jié)果B 組患者術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)和總膽紅素較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。術(shù)后血小板計數(shù)、肌酐和白蛋白與譫妄相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.2 Logistic 多因素回歸分析在Logistic 多因素回歸分析中，ICU 停留時間、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)和術(shù)前總膽紅素是Stanford A 型主動脈夾層術(shù)后譫妄的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者術(shù)前檢驗結(jié)果Tab.2 Difference of preoperative test results between the two groups（n=152） ±s

表2 兩組患者術(shù)前檢驗結(jié)果Tab.2 Difference of preoperative test results between the two groups（n=152） ±s

項目白細(xì)胞計數(shù)（×109/L）血小板計數(shù)（×109/L）血紅蛋白（g/L）C-反應(yīng)蛋白（mg/L）肌酐（μmol/L）胱抑素C（mg/L）白蛋白（g/L）總膽紅素（μmol/L）丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（IU/L）A 組（n=97）10.1±1.5 135.7±1.8 121.3±1.2 11.4±4.3 85.0±1.6 0.9±1.5 35.3±1.2 13.4±1.7 22.0±2.2 B 組（n=55）11.9±1.4 154.9±1.6 124.8±1.2 12.6±4.9 89.3±1.5 0.9±1.6 37.0±1.2 16.3±1.7 26.7±2.2 P 值0.017 0.174 0.382 0.723 0.549 0.875 0.160 0.035 0.169

表3 兩組患者術(shù)后檢驗結(jié)果與譫妄的相關(guān)性Tab.3 Correlation between postoperative test results and delirium in two groups（n=152） ±s

表3 兩組患者術(shù)后檢驗結(jié)果與譫妄的相關(guān)性Tab.3 Correlation between postoperative test results and delirium in two groups（n=152） ±s

項目白細(xì)胞計數(shù)（×109/L）P 值0.794血小板計數(shù)（×109/L）0.047血紅蛋白（g/L）0.660 C-反應(yīng)蛋白（mg/L）0.560肌酐（μmol/L）0.045胱抑素C（mg/L）0.881白蛋白（g/L）0.031總膽紅素（μmol/L）0.870丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（IU/L）A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組術(shù)后第1 天11.4±1.4 10.8±1.4 82.0±1.7 79.1±1.8 100.7±1.2 94.3±1.2 76.8±2.2 90.4±2.3 130.8±1.7 148.8±1.6 1.1±1.6 1.4±1.6 33.6±1.2 32.8±1.2 29.2±1.7 28.9±1.7 27.6±2.2 25.6±3.1術(shù)后第2 天13.5±1.4 13.1±1.4 68.4±1.6 76.3±1.7 96.6±1.2 93.0±1.1 105.9±2.4 106.6±2.0 117.5±1.8 150.8±1.8 1.2±1.6 1.5±1.5 36.3±1.1 36.1±1.2 22.0±1.6 22.1±1.6 36.8±2.6 37.8±3.1術(shù)后第3 天12.4±1.4 12.0±1.4 71.8±1.6 77.9±1.7 96.5±1.2 91.9±1.1 87.5±2.1 73.2±2.3 100.6±1.9 129.2±1.8 1.2±1.5 1.4±1.5 36.1±1.2 36.8±1.1 21.1±1.5 20.8±1.5 42.9±2.7 65.0±4.1 0.207

3 討論

本研究中Stanford A 型夾層手術(shù)患者的譫妄發(fā)生率為36.2%，與其他研究基本相符。經(jīng)研究檢測［3］，術(shù)前體內(nèi)炎癥因子濃度的高峰出現(xiàn)在急性期，且術(shù)前炎癥反應(yīng)嚴(yán)重度為夾層預(yù)后的重要因素。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)為POD 的獨立危險因素。因此術(shù)前開始減輕炎癥，可能是預(yù)防POD、改善預(yù)后的重要措施。有研究［4］表明，術(shù)前營養(yǎng)不良、肝腎功能受損等均為術(shù)后譫妄的高風(fēng)險因素。在本研究的多因素回歸分析中，術(shù)前總膽紅素為夾層患者術(shù)后譫妄的獨立危險因素（P＜0.05）。目前認(rèn)為在血腦屏障受損或通透性改變的情況下，膽紅素能透過血腦屏障，可累及廣泛腦組織。A 型夾層本身引起的全身炎癥反應(yīng)可能會造成血腦屏障通透性改變，使少量膽紅素進(jìn)入腦組織產(chǎn)生影響。膽紅素水平的升高可能作為代謝紊亂的表現(xiàn)，成為POD 的一項預(yù)測性指標(biāo)［5］。

表4 Logistic 多因素回歸分析Tab.4 Logistic multivariate regression analysis

POD 主要發(fā)生在術(shù)后3 d 之內(nèi)，因此連續(xù)收集術(shù)后3 d 的化驗指標(biāo)進(jìn)行比較，B 組術(shù)后腎功能相關(guān)指標(biāo)（尿素、肌酐、胱抑素C）明顯高于A 組，且術(shù)后肌酐與POD 相關(guān)（P＜0.05），表明急性的腎功能異常與POD 之間的相關(guān)性較高。在急性腎損傷模型中［6］，炎癥誘導(dǎo)和細(xì)胞因子清除受損都可能導(dǎo)致遠(yuǎn)處器官損傷。在腦組織內(nèi)，促炎趨化因子和（G-CSF）水平增加，皮質(zhì)和胼胝體中星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)增加，神經(jīng)元固縮，小膠質(zhì)細(xì)胞增多，引起短期的炎癥反應(yīng)和腦功能改變。同時術(shù)后腎功能不全導(dǎo)致藥物、代謝產(chǎn)物等不易清除，造成電解質(zhì)紊亂，代謝失衡等影響術(shù)后認(rèn)知功能。臨床試驗［7］證實，在急性腎損傷的患者中，血肌酐的增加與POD 和昏迷密切相關(guān)。那么根據(jù)結(jié)果，可以提出猜想，無論是否存在急性腎損傷，血肌酐的增加都可能和POD相關(guān)。

有研究［8］指出，輸注血小板是心外科術(shù)后譫妄的獨立危險因素。然而在另一項關(guān)于輸血與譫妄的薈萃分析中［9］，猜測輸血為譫妄的危險因素，但最終沒有證明輸血與譫妄之間的發(fā)生順序。無論失血還是輸血都會造成術(shù)后紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等指標(biāo)的差異，但在本研究結(jié)果中只有血小板和白蛋白指標(biāo)與譫妄相關(guān)，表明其他因素相互作用促進(jìn)了術(shù)后譫妄的發(fā)展。血小板和白蛋白是否是病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，或者是否在譫妄的發(fā)展中起到真正的病理生理學(xué)作用，仍有待于前瞻性研究進(jìn)行調(diào)查。

在主動脈夾層手術(shù)過程中，腦灌注方式一直是討論腦保護(hù)的重點。逆行性腦灌注（RCP）和順行性腦灌注（ACP）在腦保護(hù)方面的優(yōu)劣，目前仍無定論。動物試驗［10］證明，在ACP 中腦組織血流分布較均勻。動物模型實驗和解剖［11］發(fā)現(xiàn)在RCP中僅20%的血流經(jīng)過腦實質(zhì)，對大腦的灌注不平衡。但在RCP 中通過眼底鏡評估視網(wǎng)膜血管，表明腦部微循環(huán)良好，證明RCP 能提供足夠的腦灌注。最近的臨床研究［12］中，ACP與RCP對腦組織的灌注并不影響預(yù)后。RCP 的腦保護(hù)優(yōu)勢在于供氧和排出血管內(nèi)的栓子，減少代謝產(chǎn)物堆積。ACP 的優(yōu)勢在于符合正常生理，劣勢也較明顯，操作復(fù)雜，易損傷血管、神經(jīng)，造成栓子脫落。近期的薈萃分析［13］得出結(jié)論，ACP在暫時性神經(jīng)功能障礙方面有較好的結(jié)果，在永久性神經(jīng)功能、腦卒中等方面兩者無明顯差異。本研究的結(jié)果與本中心關(guān)于腦灌方式對腦保護(hù)作用的研究結(jié)果相符。分析該結(jié)果可能存在醫(yī)師的選擇偏倚，當(dāng)需要進(jìn)行復(fù)雜的主動脈重建時，醫(yī)生更傾向于選擇ACP；當(dāng)出現(xiàn)迷走右鎖骨下動脈、右頸總動脈和右鎖骨下動脈夾層時，醫(yī)師更偏向于選擇RCP。此外，目前在歐洲、日本，超過2/3 的中心選擇ACP，國內(nèi)也普遍使用ACP，因此醫(yī)師在選擇灌注方式時會優(yōu)先考慮ACP。綜上，對于腦灌注方式對神經(jīng)系統(tǒng)的影響仍有賴于進(jìn)一步的前瞻性研究。

與譫妄相關(guān)的因素較多，除了疾病影響外，與患者本人的性格情緒、藥物、環(huán)境、臨床操作等均有相關(guān)性［14-16］。在本研究中，收集患者圍術(shù)期化驗指標(biāo)進(jìn)行分析，得出相關(guān)指標(biāo)的變化與POD 相關(guān)，該結(jié)果在其他研究中較少提及。本文中涉及的指標(biāo)為臨床上常見指標(biāo)，以此基礎(chǔ)需要進(jìn)一步相關(guān)的實驗室指標(biāo)和動物實驗來探究是否為獨立危險因素，以及具體作用機(jī)制。本研究是單中心回顧性研究，觀察期相對較短，樣本量有限，一些風(fēng)險因素可能未包括在分析中。因此，本研究具有局限性，需要進(jìn)行大樣本量的多中心前瞻性研究，以進(jìn)一步闡明POD 的危險因素。

綜上所述，術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)、總膽紅素和ICU停留時間是Stanford A 型夾層患者術(shù)后譫妄的獨立危險因素，術(shù)后血小板計數(shù)、肌酐和白蛋白與術(shù)后譫妄相關(guān)。針對術(shù)后譫妄的危險因素，進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)和全面評估，及早預(yù)防能改善患者的預(yù)后。