彭慶晟 吳櫻 黃漫清 鐘娉婷 李聰，4 吳喬偉，5 劉寶怡，5余洪華 楊小紅

原發(fā)性高血壓是近年來全球患病率最高的慢性代謝性疾病之一［1］。高血壓性視網(wǎng)膜病變是常見的高血壓靶器官損傷（hypertension mediated organ damage，HMOD），指南建議II/III 級高血壓患者均接受眼底檢查以早期預(yù)防HMOD［2］。既往研究在評估高血壓聯(lián)合治療時，只能通過不良事件發(fā)生情況（major adverse cardiovascular events，MACE）及血肌酐等指標(biāo)間接地觀察［3］。近年來，眼部光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)（optical coherence tomographic angiography，OCTA）使眼科醫(yī)生輔助心腦血管疾病診治成為可能，OCTA 通過追蹤血液流動信號，較全面的反映了視網(wǎng)膜各血管層次、各區(qū)域的血流灌注情況［4］。多篇研究表明，高血壓患者的視網(wǎng)膜血流密度較正常人更低［5-6］，并在OCTA 上觀察到視網(wǎng)膜毛細(xì)血管萎縮［7］及脈絡(luò)膜低灌注區(qū)［8］。因此，OCTA 是高血壓人群外周血管變化的良好的直接觀測方法，但目前仍無使用OCTA 來評價高血壓治療效果并進(jìn)行HMOD 管理的先例。本研究首次利用OCTA 技術(shù)展示并對比了高血壓患者接受不同降壓方案治療后的外周微血管狀態(tài)，就各方案的治療效果做出量化評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為橫斷面研究。選取2019年1月至2019年9月在廣東省心血管疾病研究所就診的76例原發(fā)性高血壓患者的150 只健康眼，據(jù)降壓藥物使用情況，分為標(biāo)準(zhǔn)劑量血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）治療組、標(biāo)準(zhǔn)劑量鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）治療組及小劑量ARB 聯(lián)合CCB 治療組。其中ARB 組20例40 眼，CCB 組34例67 眼，聯(lián)合治療組22例43 眼，1例CCB 組患者左眼及1 位聯(lián)合治療組患者的右眼因行白內(nèi)障手術(shù)未納入統(tǒng)計。3組患者的年齡、性別及高血壓病程，歷史最高血壓及過去6個月內(nèi)自測血壓范圍等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。研究收集患者資料前均簽署紙質(zhì)知情同意書，在廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會監(jiān)督下開展（倫理編號：2019355H）。

表1 3 組高血壓患者基線水平的臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of hypertensive patients among the 3 groups ±s，M（P25，P75）

表1 3 組高血壓患者基線水平的臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of hypertensive patients among the 3 groups ±s，M（P25，P75）

注：HBPM=自測血壓范圍；BCVA=最佳矯正視力；logMAR=對數(shù)視力

P 值眼數(shù)（只）性別［女（%）］年齡（歲）病程（年）最高血壓（mmHg）HBPM（mmHg）收縮壓舒張壓BCVA（logMAR）ARB 組（n=20）40 65 61（54 ～65）4（1 ～9）160（145 ～175）CCB 組（n=34）67 52 58（44 ～64）5（1 ～8）165（145 ～180）＜140＜90 0.02±0.05 ARB+CCB 組（n=22）43 50 56（44 ～62）5（1 ～7）165（150 ～175）0.341 0.106 0.353 0.284＜140＜90 0.01±0.07＜140＜90-0.01±0.09--0.781

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)同時滿足下列各項者：（1）符合2017年《中國醫(yī)師協(xié)會關(guān)于我國高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)及降壓目標(biāo)科學(xué)聲明》原發(fā)性高血壓診斷；（2）年齡≤75 歲；（3）規(guī)范藥物治療6 個月以上；（4）日常規(guī)律進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測（home blood pressure monitoring，HBPM）；（5）晶狀體混濁程度不影響視功能（LOCS 等 級＜C3N4P1）［9］；（6）等 效 球 鏡≤|±3.00 DS|；（7）最佳矯正視力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）≥0.8；（8）眼內(nèi)壓在10 ～21 mmHg 范圍內(nèi)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)符合任一項即排除：（1）患角結(jié)膜病變、青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜遺傳性疾病、視網(wǎng)膜脫離等眼部疾??；（2）患糖尿?。ㄌ悄虿∏捌冢⒐谛牟?、偏頭痛、腦血管病、頸椎病、自身免疫病、血液系統(tǒng)疾病等其他系統(tǒng)疾病；（3）有高血壓其他系統(tǒng)并發(fā)癥或靶器官損傷；（4）近期激素類藥物、抗腫瘤藥物、精神類及鎮(zhèn)痛類等特殊藥物史；（5）6 個月內(nèi)更換降壓藥物。通過眼底照相排除診斷2 級以上高血壓視網(wǎng)膜病變的患者。

1.3 治療方案所有患者均接受降壓治療，入組前6 個月無更換藥物或增減劑量，期間不服用其他血管活性藥物。ARB 組均接受說明書標(biāo)準(zhǔn)劑量ARB 類藥物，包括厄貝沙坦片（150 mg/次，1 次/d，Sanofi Winthrop Industries，國藥準(zhǔn)字J20171089）、坎地沙坦片（8 mg/次，1 次/d，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030771）及替米沙坦片（80 mg/次，1 次/d，Boehringer Ingelheim International GmbH，國藥字號J20180016）；CCB組均接受說明書標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，包括苯磺酸氨氯地平片（10 mg/次，1 次/d，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093660）、包括苯磺酸氨氯地平片（10 mg/次，1 次/d，華潤塞科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010700）、苯磺酸左旋氨氯地平片（5 mg/次，1 次/d，施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991083）及硝苯地平控釋片（60 mg/次，1 次/d，Bayer Pharma AG，國藥準(zhǔn)字H20130334）；ARB 和CCB 聯(lián)合治療組患者均接受說明書小劑量兩類藥物或聯(lián)合制劑，包括倍博特（5 mg 氨氯地平，80 mg 纈沙坦/次，1 次/d，Novartis Pharma Schweiz AG.Switzerland，國藥準(zhǔn)字J2015 0135）、苯磺酸氨氯地平片（5 mg/次，1 次/d，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093660）、硝苯地平控釋片（30 mg/次，1 次/d，Bayer Pharma AG，國藥準(zhǔn)字H20130334）及厄貝沙坦片（75 mg/次，1 次/d，Sanofi Winthrop Industries，國藥準(zhǔn)字J20171089）。

1.4 眼部檢查每位患者依次接受電腦驗光儀（HRK-7000A Auto Ref；HUVITZ，Inc，Anyang-si，South Korea）、氣動眼壓計（TX-20 Full Auto；Canon，Inc，Tokyo，Japan）、5 m 標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表（換算為logarithm of the minimum angle of resolution，log-MAR 視力以量化統(tǒng)計）、裂隙燈及眼底照相檢查（TRC.NW8 camera：Nikon D7500；Topcon）。

1.5 OCTA圖像及處理每位患者行6 mm×6 mm黃斑HD 模式及4.5 mm×4.5 mm 視乳頭區(qū)HD 模式OCTA 檢查（RTVue-XR Avanti；Optovue，F(xiàn)remont，CA，USA），使用Angiovue（Version 2.0，Optovue，F(xiàn)remont，CA，USA）軟件量化取得神經(jīng)纖維層厚度（retinal nerve fiber layer thickness，RNFL）、黃斑區(qū)淺層血管密度（superficial vascular plexus，SVP）、黃斑區(qū)深層血管密度（deep vascular plexus，DVP）和視乳頭周圍血管密度（radial peripapillary capillary，RPC）等參數(shù)，并以顳、鼻、上及下方以及黃斑中心凹（fovea）、旁中心凹區(qū)（parafovea）及中心凹周區(qū)（perifovea）同心圓進(jìn)行分區(qū)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 23.0 進(jìn)行分析，分類變量以構(gòu)成百分?jǐn)?shù)表示；有序等級變量以中位數(shù)及四分位表示；連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)識。單藥組與聯(lián)合組之間以及單藥組間的比較采用廣義估計方程（Generalized Estimation Equations，GEE），在模型中校正年齡、性別及眼別，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對入組患者的右眼、左眼間的OCTA 參數(shù)預(yù)先進(jìn)行相關(guān)性分析，雙眼各參數(shù)僅為低度相關(guān)，因此雙眼間仍存在差異，僅使用單眼或隨機(jī)選擇不能反映雙眼真實情況，且會降低統(tǒng)計效力。參考CHUA 等［7］的統(tǒng)計辦法，研究使用GEE將左右眼設(shè)為組內(nèi)等相關(guān)變量，在統(tǒng)計中納入雙眼OCTA 數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 3 組間基線數(shù)據(jù)比較共76例患者的150 只眼納入統(tǒng)計。3 組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、歷史最高血壓、HBPM 及BCVA 見表2。各組間符合F分布的連續(xù)變量使用單因素方差分析，分類變量及有序變量使用χ2檢驗，各組間基線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 單藥組與聯(lián)合治療組間的視網(wǎng)膜血管差異研究分別采用單變量和多變量模型以比較單藥組的SVP、DVP、RPC 及RNFL 厚度，見表2。對比聯(lián)合治療組，ARB 及CCB 組的黃斑區(qū)SVP 層的視網(wǎng)膜血流密度均顯著下降，校正年齡、性別后仍顯著（ARB，β= -2.317，95%CI：-3.979 ～-0.655，P=0.006；CCB，β=-1.624，95%CI：-2.787 ～-0.462，P=0.006）。在SVP層分區(qū)統(tǒng)計中，SVP層Parafovea血流密度下降最明顯（ARB，β= -2.792，95%CI：- 4.351 ～- 1.234，P＜0.001；CCB，β= - 1.768，95%CI：-2.917 ～-0.619，P= 0.003）；SVP 層Perifovea 血流密度亦下降（ARB，β= -2.356，95%CI：-4.094 ～-0.618，P=0.008；CCB，β=-1.630，95%CI：-2.840 ～-0.419，P=0.008）。

聯(lián)合治療組與ARB 及CCB 組合并后比較，SVP 層旁中心凹區(qū)域血流密度仍有明顯增高（β =2.127，95%CI：-3.979 ～-0.655，P＜0.001）。單藥治療組的DVP 層視網(wǎng)膜血流密度在Model 1 中顯著下降，在校正年齡、性別后無顯著性。單藥治療組與聯(lián)合治療組間在視乳頭周圍區(qū)域RPC 血管密度及RNFL 層厚度均未表現(xiàn)顯著性。

2.3 單藥治療組間的OCTA 參數(shù)比較ARB 和CCB 組間在SVP、DVP 及SVP 層旁中心凹區(qū)域差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩單藥治療組間的RNFL 及RPC 血管密度差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 單藥治療組的SVP 和DVP 對比聯(lián)合治療組Tab.2 SVP＆DVP of monotherapy in comparison with combined therapy

表3 單藥治療組間的OCTA 參數(shù)Tab.3 OCTA parameters between monotherapy groups

3 討論

原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究［10］認(rèn)為，其發(fā)生與脂代謝紊亂后動脈硬化導(dǎo)致的外周血管阻力升高密切相關(guān)。高血壓人群的神經(jīng)血管單元損傷亦被認(rèn)為是高血壓發(fā)生的始動環(huán)節(jié)［11］。視網(wǎng)膜血管作為人體唯一可直接觀測的外周血管，并且血-視網(wǎng)膜屏障與血-腦屏障其組成相似，因而通過視網(wǎng)膜血管觀察不同治療方案下高血壓患者外周血流動力學(xué)改變對高血壓慢病管理具有重要意義［12］。

2009年THOM 等［13］在Angelo-Scandinavia 研究中發(fā)現(xiàn)，長期口服CCB 的高血壓患者較口服β 受體阻滯劑者，其視網(wǎng)膜動脈直徑更大，動脈長度直徑比更小，研究證實不同降壓藥物對于視網(wǎng)膜血管存在明顯影響，但目前仍缺乏研究進(jìn)一步探索各類降壓方案對視網(wǎng)膜血流動力學(xué)的影響。腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）激活是外周血管阻力的升高過程中的重要環(huán)節(jié)，近期研究亦表明RAS 亦參與了腦血管病變過程［14］。目前針對RAS 的治療藥物主要有腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）以及血管緊張素受體阻滯劑（ARB）［15］。鈣離子通道受體阻滯劑則通過與細(xì)胞膜L 型鈣通道特異性結(jié)合，降低鈣內(nèi)流，且提高血漿NO 含量，能較有選擇性地擴(kuò)張前阻力血管并改善血管內(nèi)皮功能［16］。在2018年歐洲高血壓指南及2019年我國指南中，ACEI/ARB 與CCB 同為一線降壓藥物，其標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療與小劑量聯(lián)合治療為同級治療方案［2，17］。結(jié)果顯示經(jīng)過小劑量ARB 及CCB 聯(lián)合治療的患者，其視網(wǎng)膜微血管灌注明顯好于標(biāo)準(zhǔn)劑量ARB 及CCB 單藥治療的患者。一般認(rèn)為，ARB 與CCB 類藥物聯(lián)合治療即緩沖了CCB 類的交感神經(jīng)和RAS 系統(tǒng)激活的副作用，又能有效減輕CCB 類治療中可能發(fā)生的外周水腫；CCB 類藥物造成的負(fù)鈉平衡又能有效增強(qiáng)ARB類的治療效果［18］。但ARB 與CCB 聯(lián)合治療對外周血管的作用差異并無討論。本研究首次利用眼科學(xué)新近出現(xiàn)的OCTA 技術(shù)，橫向?qū)Ρ華RB及CCB 這兩類明確具有降低外周血管阻力作用的降壓藥物在不同降壓方案下對視網(wǎng)膜血流灌注的量化影響。

視網(wǎng)膜血管的解剖級別囊括了小動脈、小靜脈、前阻力血管、后阻力血管及毛細(xì)血管網(wǎng)，視網(wǎng)膜微血管血流密度下降能充分反映高血壓患者的外周血管阻力［19］。小劑量聯(lián)合治療降低外周阻力的作用應(yīng)較標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療更強(qiáng)，因此更適用于高外周阻力型的原發(fā)性高血壓患者。有基礎(chǔ)研究指出，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）可通過上調(diào)順勢感受器點位離子通道香草素受體亞族（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）基因的表達(dá)，升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度［20］，而細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度與AngⅡ介導(dǎo)的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞及吞噬細(xì)胞激活亦有密切聯(lián)系［21］，故ARB 聯(lián)合CCB 對外周循環(huán)的影響可能有更深入的神經(jīng)血管機(jī)制解釋。另外，這種血流密度改變集中于視網(wǎng)膜微血管最富集的血管旁中心凹區(qū)域，既毛細(xì)血管網(wǎng)萎縮最明顯區(qū)域。既往研究表明，高血壓性視網(wǎng)膜病變患者的毛細(xì)血管網(wǎng)明顯萎縮，并且與高血壓人群中腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)高相關(guān)性［22］，因而ARB 與CCB 小劑量聯(lián)合治療可能更好的預(yù)防腦血管事件發(fā)生。

在現(xiàn)有的大量OCTA 研究中，糖尿病已被證明對多種OCTA 參數(shù)均有影響［23］，但高血壓作為在代謝性疾病中同樣常見且影響因素繁雜的常見慢性病，其對眼部各類疾病的OCTA 參數(shù)的影響仍欠清晰。已有的高血壓OCTA 研究表明，血壓升高持續(xù)時間超過5年的患者，可觀察到黃斑中心凹區(qū)域血管密度的下降及視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)的變?。?4］；患4 級高血壓性視網(wǎng)膜病變病史的患者，視網(wǎng)膜血流密度及RNFL 厚度均嚴(yán)重降低［5］；此外，血壓控制欠佳的高血壓患者較血壓控制良好者其視網(wǎng)膜血管密度亦出現(xiàn)顯著下降［7］。因而高血壓病程、血壓控制情況及嚴(yán)重的高血壓視網(wǎng)膜病變均會顯著影響OCTA。本研究結(jié)果證明，不同的降壓治療方案也對人群的OCTA 參數(shù)有明顯影響。未來其他的OCTA 研究需要進(jìn)一步排除不同降壓治療方案造成的黃斑區(qū)OCTA 參數(shù)改變，避免影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本研究亦存在一些局限性。由于樣本納入標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，存在樣本量較小的問題。使用雙眼OCTA數(shù)據(jù)不僅更全面的反映了高血壓患者的全部血管情況，且在一定程度上改善了樣本量。本研究結(jié)果仍需來自其他器官的直接證據(jù)及更大樣本的RCT 研究進(jìn)一步加以證實。另一方面，有高血壓研究顯示，動態(tài)血壓變化速率不同的高血壓患者，其血管內(nèi)皮功能亦有差別［25］，本研究通過HBPM判斷日常血壓波動情況，但其準(zhǔn)確性和量化程度低于ABPM，未來研究可使用ABPM 進(jìn)一步減小血壓波動對視網(wǎng)膜血管參數(shù)的影響。

綜上所述，小劑量ARB 與CCB 聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓較標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療能更好的改善視網(wǎng)膜血流灌注，降低外周血管阻力；小劑量聯(lián)合治療可能更適用于高外周阻力及有腦血管并發(fā)癥的高血壓患者。