張 齊，侯春燕，王其寶，王 鵬

(山東科技大學化學與生物工程學院，山東 青島 266590)

氨基苯甲酸酯類化合物作為有機化工中間體廣泛應用于香料、染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細化工領(lǐng)域[1-2]，發(fā)揮著不可或缺的作用，具有種類多，用途廣和使用量小的特點。用量小導致該類化合物的市場價格較為昂貴，但采用大規(guī)模工業(yè)合成的路線又會出現(xiàn)產(chǎn)量過剩的問題，因此降低其小規(guī)模合成的工藝成本具有重大的經(jīng)濟價值。氨基苯甲酸酯類化合物的制備主要有兩條途徑[2-3]：一是以硝基苯甲脂為原料，還原得到氨基苯甲酸酯；二是以氨基苯甲酸為原料，直接進行酯化，得到氨基苯甲酸酯。前者反應中還原步驟較難控制條件，難以小規(guī)模量產(chǎn)，后者反應中主要是氨基的存在導致酯化步驟反應產(chǎn)率低，產(chǎn)品純度和質(zhì)量難以保證[4]。2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯是大位阻苯胺的典型代表之一，是合成大位阻氮雜卡賓-金屬催化劑的常用原料，具有價值較高，用量不大的特點。我們針對2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯公斤級合成的中的反應時間長、硫酸用量大，循環(huán)套用過程產(chǎn)率下降等問題，選擇性的進行參數(shù)優(yōu)化，以滿足降低成本、提高產(chǎn)率的需求。

2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯可用2-硝基-1,3-二甲基苯通過氧化、酯化、還原獲得(路線1)，或者通過氧化、還原、酯化獲得(路線2)?？紤]氨基苯甲酸的酯化過程中氨基的堿性和反應過程中的酸用量問題，我們選擇路線1為合成2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯的路線。

圖1 目標產(chǎn)物合成路線選擇Fig.1 Synthesis of target moleculor

該路線小量合成較為順利，但在放大實驗暴露出氧化反應時間過長，產(chǎn)率降低的問題以及酯化反應套用時產(chǎn)率下降，雜質(zhì)增加的問題[5]，使其不能用于實際生產(chǎn)。經(jīng)過對合成中這兩個關(guān)鍵步驟進行優(yōu)化，探索出一條減成本、縮時間的優(yōu)化路線，為2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯的小規(guī)模量產(chǎn)建立最佳合成路線，對醫(yī)藥中間體的使用開辟了廣闊的前景，同時對其他類似醫(yī)藥中間體提供參考的合成工藝。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

儀器：WRX-2S顯微熱分析儀(溫度已校正)；Bruker AV 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑)；Nicolet Is 50紅外(KBr壓片)；LC-3100液相色譜儀。

試劑：1,3-二甲基-2-硝基苯及高錳酸鉀等實驗原料均為工業(yè)純，天津全和誠科技有限責任公司；甲醇及乙酸乙酯等溶劑為自購商品化工業(yè)純原料，使用前未進一步提純。

1.2 合 成

(1)TM1的合成

稱取1,3-二甲基-2-硝基苯(15.1 g，0.1 mol)、表面活性劑、氫氧化鈉(6 g，0.15 mol)和150 mL去離子水于帶溫度計的三口瓶中，加熱并維持混合物的溫度為95 ℃，將高錳酸鉀(63.2 g，0.4 mol)固體分六批，分批加入，直至體系紫色消失再加下一批。加完后趁熱過濾，濾液冷卻后用1:1鹽酸酸化至pH為3，抽濾，水洗兩次，干燥，得微黃色固體13.3 g，產(chǎn)率63.3%。IR(vcm-1)：3211, 1740, 1561, 1383, 769;1H NMRδ：7.39(t, 1H), 7.92(d, 2H), 11.00(s, 2H)。

(2)TM2的合成

取TM1(10.55 g，0.05 mol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF，0.1 g)、氯化亞砜(17.7 g，0.15 mol)放入三口瓶中，升溫至80 ℃，尾氣采用碳酸鈉飽和溶液吸收。待反應至反應液由白色糊狀變成淡黃色澄清液體后，繼續(xù)加熱1 h，最終得到淡黃色2-硝基間苯二甲酰氯溶液。冷卻后，不經(jīng)其他處理，在攪拌下將過量無水甲醇(5 mol)滴加到所合成的溶液中，加熱至75 ℃，3 h后冷卻至室溫，抽濾，濾液回收套用，固體干燥得白色固體20.4 g，產(chǎn)率85.6%。IR(vcm-1)：2916, 2851, 1741, 1559, 1374, 769。1H NMRδ：3.91(s, 6H), 7.65(d, 1H), 8.13(d, 2H)。

(3)TM3的合成

取TM2(23.9 g, 0.1 mol)，乙酸乙酯(100 mL)，鈀碳(3 g，10%)置于反應釜中，常壓下通氫氣(純度99.9%)常溫下反應。20小時后，開釜后抽濾回收鈀碳，濾液濃縮回收絕大部分溶劑后冷卻抽濾，干燥得黃色固體19.2 g，產(chǎn)率92%，m.p. 102～103 ℃，液相色譜檢測純度99.15%(見圖2)。IR(vcm-1)：3448, 3336, 2959, 2848, 1703, 757;1H NMRδ：3.88(s, 6H), 6.56(t, 1H), 8.10(d, 2H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 TM1的合成：表面活性劑在氧化過程中的使用

2-硝基-1,3-苯二甲酸是在加熱下通過高錳酸鉀氧化1,3-二甲基-2-硝基苯而獲得的，但我們在反應中發(fā)現(xiàn)，即使加入幾克的高錳酸鉀，與底物接觸時也需要至少0.5 h才能褪色，這說明底物與高錳酸鉀反應較為困難。我們認為在水相中的高錳酸鉀無法順利與有機相接觸是影響的關(guān)鍵，這與非均相反應耗時長、反應不完全的特征一致[6]。相轉(zhuǎn)移催化劑可以促使有機相和水相中的反應物接觸，我們嘗試將相轉(zhuǎn)移催化劑應用于1,3-二甲基-2-硝基苯的氧化反應以加速氧化反應[7]?？紤]高錳酸鉀的強氧化作用，需要固定高錳酸鉀氧化反應的條件，對相轉(zhuǎn)移催化劑的種類(陰離子、陽離子及非離子型，詳見表1)和加入量進行優(yōu)化。從表中可以看出，陰離子型相轉(zhuǎn)移催化劑的CTAB效果最佳，產(chǎn)率相對較高，是較優(yōu)選擇。

需要指出的是，除了表中能體現(xiàn)出的時間延長和產(chǎn)率的差別，實驗過程中氧化體系的發(fā)泡問題也需要加以關(guān)注。以10%摩爾量加入相轉(zhuǎn)移催化劑的實驗過程中，反應瓶內(nèi)發(fā)泡過度，攪拌中容易出現(xiàn)沖料溢出的情況。在選定CTAB后對CTAB的使用量進行篩選，以是否影響攪拌和加料觀察為標準判斷起泡情況，分別選擇1%、3%、5%、7%、9%為CTAB的加入量，反應情況見表2。

表1 相同量的不同的相轉(zhuǎn)移催化劑的反應時間及產(chǎn)率Table 1 Reaction time and yield of the same amount of different surfactants

表2 相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB的正交實驗因素與水平Table 2 Orthogonal experimental factors and levels of phase transfer catalyst CTAB

通過實驗結(jié)果和實驗過程安全的考慮，我們得出最佳的氧化反應條件為：選用CTAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑，用量限制在摩爾百分比5%以下。

2.2 TM2的合成：酯化反應的改進和提高

濃硫酸催化羧酸與甲醇酯化是最常用、最廉價的酯化反應方法，也有使用酰氯代替羧酸與甲醇或者使用硫酸二甲酯代替甲醇進行酯化反應[8-9]；也有采用固體超強酸等進行催化替代濃硫酸的文獻報道[10]。我們在合成2-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(TM2)時，選擇濃硫酸催化酯化，反應完畢后冷卻回收甲醇母液套用的經(jīng)典合成方法進行合成，但其反應產(chǎn)率不高(65%)且反應時間長(至少8 h)，尤其是在套用甲醇母液的過程中，原料轉(zhuǎn)化率嚴重降低，嚴重降低了整體的轉(zhuǎn)化率。

考慮到串聯(lián)反應在縮短反應時間上的優(yōu)勢，我們考慮用羧酸合成反應活性更強的酰氯后不分離直接與甲醇反應的方式代替原有的直接酯化反應，這樣回收套用的甲醇中不含酯化反應的水，未反應的有機酸含量也急劇下降，能夠確保回收甲醇母液在套用過程中的高產(chǎn)率反應。相對于硫酸的催化酯化法，串聯(lián)路線具有收率高、純度高的特點，相對于硫酸二甲酯的酯化，串聯(lián)路線具有成本低、時間短的特點，各條件反應的結(jié)果列入表3。由表中的反應產(chǎn)率及反應完成的時間可以看出，選定氯化亞砜合成酰氯而后加入甲醇反應的兩步合成法合成TM2效果最佳。

表3 不同反應條件對TM1酯化反應的影響Table 3 Effect of different reaction conditions on experimental reaction time and yield

2.3 最終產(chǎn)物的合成及純度

我們選用鈀碳-氫氣催化還原硝基為氨基，原料轉(zhuǎn)化率為92.2%，該步驟在確保氫氣安全的情況下能夠?qū)崿F(xiàn)無廢棄物排放的綠色化反應要求，本步驟無需進一步優(yōu)化。

經(jīng)過三步反應后，我們建立了實驗室內(nèi)合理成本獲得2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯的合成路線，利用氧化、串聯(lián)酯化和催化還原獲得了最終的產(chǎn)物。經(jīng)百克及公斤級的逐級放大，最終獲得的產(chǎn)品在未經(jīng)提純情況下的純度超過98.5%的要求，總轉(zhuǎn)化率49.8%，其液相色譜如圖2所示。

圖2 目標產(chǎn)物液相色譜圖Fig.2 Target product liquid chromatogram

3 結(jié) 論

經(jīng)過優(yōu)化篩選，以1,3-二甲基-2-硝基苯為原料，經(jīng)過氧化、串聯(lián)酯化、催化加氫三步反應順利實現(xiàn)了2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯的合成，解決了合成成本高廢酸多的問題。主要優(yōu)化在于：①采用相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB加快氧化反應的，提高原料轉(zhuǎn)化率；②酯化反應中采用酰氯合成-甲醇酯化的串聯(lián)反應，提高套用的產(chǎn)率。通過這兩步優(yōu)化，最終實現(xiàn)百克級別投料并循環(huán)套用時，2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯的產(chǎn)率49.8%，純度99%以上。