王崇杰 駱學勤 羅 健 羅征秀 劉恩梅 謝曉虹

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學重慶市重點實驗室（重慶 400014）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童期社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的常見呼吸道病原體，2006 年至2016 年我國華北地區(qū)37.5%兒童CAP 患兒為肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）[1]。盡管傳統(tǒng)認為MP 感染具有自限性且預后良好，但近年重癥MPP（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）發(fā)生率增加，華北地區(qū)2006年發(fā)生率為0.7%迅速增長至2016年35%[1]。SMPP 患兒住院時間長和醫(yī)療費用高，可能出現(xiàn)肺不張、支氣管擴張、閉塞性支氣管炎和閉塞性細支氣管炎等后遺癥[2]。我國兒童SMPP 尚無統(tǒng)一診斷標準，胸腔積液是MPP常見肺內(nèi)并發(fā)癥之一，MPP合并中-大量胸腔積液屬于SMPP的一種類型?；純涸诩毙云诳沙霈F(xiàn)長時間持續(xù)高熱、合并肺不張或肺壞死、需多次胸腔穿刺及閉式引流等，部分患兒后期肺內(nèi)病變遷延不愈。本研究回顧分析2013年2月—2019年2月重慶地區(qū)確診SMPP合并胸腔積液的臨床特點，以及隨訪預后情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2013年2月至2019年2月重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸中心確診SMPP的患兒。入選標準：①符合MPP診斷標準且年齡＜18歲[3]；②符合國內(nèi)兒童重癥CAP診斷標準[4]。排除標準：①鼻咽抽吸物（nasopharyngeal aspiration，NPA）和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）檢出除MP以外的其他感染病原體；②有原發(fā)性免疫缺陷、先天性心臟病和支氣管哮喘等基礎(chǔ)疾病者。

根據(jù)入選SMPP患兒胸部彩色超聲有無胸腔積液且行胸腔穿刺及閉式引流分為胸腔積液組和無胸腔積液組。胸腔積液組根據(jù)胸水總量分為大量胸腔積液組（胸水總量≥500 mL）和少-中量胸腔積液組（胸水總量＜500 mL）。根據(jù)胸水MP拷貝數(shù)分為胸水MP陽性組（拷貝數(shù)＞102copies/mL）和胸水MP 陰性組（拷貝數(shù)≤102copies/mL）。阿奇霉素起效時間為單純阿奇霉素治療后體溫正常時的用藥天數(shù)。根據(jù)本研究中胸腔積液組單純阿奇霉素起效時間平均值[（5.0±0.3）天]，分為單純阿奇霉素起效時間≤5天組與單純阿奇霉素起效時間＞5天組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性收集研究對象一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、支氣管鏡檢查結(jié)果、胸部影像結(jié)果和住院用藥情況等數(shù)據(jù)。實驗室檢查包括血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、D-二聚體、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotrans，ALT）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，ALB）等。鼻咽抽吸物（nasopharyngeal aspirates，NPA）和BALF病原學檢測（直接免疫熒光法檢測呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒A和B型、副流感病毒1-3型，培養(yǎng)法檢測細菌，聚合酶鏈反應(yīng)法檢測MP、肺炎衣原體和結(jié)核分支桿菌）。胸水常規(guī)、生化和病原學檢測（培養(yǎng)法檢測細菌，PCR 方法檢測MP、肺炎衣原體和結(jié)核分支桿菌）。實驗室檢查和支氣管鏡檢查數(shù)據(jù)均是入院后首次檢驗或檢查結(jié)果。住院用藥情況包括靜脈輸注阿奇霉素時間和全身糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服）使用時間。胸部影像學包括住院期間胸部CT、出院后胸部CT或胸部X光片結(jié)果首次隨訪時間為出院后2周，后續(xù)為每月1次。

1.2.2 氣道分泌狀態(tài)分級 參照文獻[5]通過支氣管鏡檢下氣道分泌狀態(tài)分級：6級為大量，5級為中量，4級為少量，3級為微量，2級為接近干性，1級為無分泌物。依據(jù)上述標準，根據(jù)SMPP 患兒首次支氣管鏡檢結(jié)果，將其分為氣道分泌狀態(tài)評分＞4 級組和氣道分泌狀態(tài)評分≤4級組。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2或校正χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間共確診SMPP患兒99例，男50例、女49例，男女比例1.02:1；中位年齡6歲（范圍1～13歲），＜3歲8例（8.0%），3～5歲21例（21.2%），＞6歲70例（70.8%）。其中46 例伴胸腔積液，53 例無胸腔積液。87例（87.8%）SMPP患兒住院期間完成1次及以上支氣管鏡檢查，其中胸腔積液組41例，無胸腔積液組46例。出院后57例（57.5%）SMPP患兒門診完成至少1次胸部影像學隨訪，其中胸腔積液組22例，無胸腔積液組35例。31例SMPP患兒隨訪至胸部影像學報告為肺內(nèi)病變基本吸收或較前次明顯吸收，其中胸腔積液組8例，無胸腔積液組21例。

2.2 SMPP合并胸腔積液的臨床和實驗室特點

與SMPP 無胸腔積液組相比，SMPP 合并胸腔積液組的男性、合并肺不張、肺外系統(tǒng)損害以及全身糖皮質(zhì)激素使用比例均升高，住院天數(shù)、發(fā)熱天數(shù)、阿奇霉素起效時間以及出院后肺部病變吸收時間均延長，CRP、PCT、D-二聚體、LDH水平均升高，ALB水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

與少-中量胸腔積液組相比，大量胸腔積液組患兒的年齡較大，發(fā)熱天數(shù)和住院天數(shù)明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。胸水MP 陽性組患兒的年齡大于胸水MP 陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 SMPP合并胸腔積液與無胸腔積液患兒臨床比較

表2 SMPP合并不同量胸腔積液患兒臨床特點

與SMPP無胸腔積液組相比，SMPP合并胸腔積液組氣道分泌狀態(tài)評級＞4級率有降低（18/41 vs 36/46，χ2=10.87，P=0.001）。SMPP合并胸腔積液組內(nèi)氣道分泌狀態(tài)評級＞4 級組的D-二聚體和LDH 水平高于評級≤4級組。差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.3 SMPP 合并胸腔積液的阿奇霉素治療應(yīng)答特點和全身糖皮質(zhì)激素使用情況

在SMPP 合并胸腔積液患兒中，單純阿奇霉素起效時間≤5天組（17例）的ALB水平為（33.1±1.4）g/L，單純阿奇霉素起效時間＞5天組（9例）的ALB水平為（28.7±1.4）g/L，兩組間差異且有統(tǒng)計學意義（t=2.09，P=0.047）。

表3 SMPP胸腔積液患兒胸水MP陽性組與陰性組比較

表4 支氣管鏡下不同氣道分泌狀態(tài)SMPP合并胸腔積液患兒臨床特點

單純阿奇霉素起效時間＞5 天患兒與阿奇霉素治療7 天無效患兒相比，年齡、CRP、PCT、D-二聚體、LDH和ALB水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

99 例患兒中共20 人使用全身糖皮質(zhì)激素，其中阿奇霉素治療7 天無效患兒7 人，治療6 天無效3 人，治療5 天無效4人，治療4 天無效6 人；加用全身糖皮質(zhì)激素后患兒均在24小時內(nèi)體溫恢復正常未再發(fā)熱。與SMPP 無胸腔積液組相比，SMPP 合并胸腔積液患兒7天阿奇霉素治療仍有發(fā)熱比例明顯增高且差異有統(tǒng)計學意義（7/46 對 1/53，P=0.023）。在SMPP合并胸腔積液患兒中，接受阿奇霉素療程7 天+激素治療（n=13）患兒的LDH水平為615.0（505.0～630.0) IU/L，阿奇霉素療程＜7天+激素治療患兒（n=7）的LDH水平為834.0 (743.0～1 190.0) IU/L，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.50，P=0.014）。

2.4 SMPP合并胸腔積液患兒出院后隨訪結(jié)果

出院后復查胸部影像學，36.4%（8/22）的SMPP合并胸腔積液患兒和67.6%（23/34）的SMPP 無胸腔積液患兒提示肺部病變基本吸收或較前次明顯吸收，差異有統(tǒng)計學意義（8/22 對 23/34，χ2=5.29，P=0.022）。27.2%（6/22）患兒出院后12周以上復查胸部影像學仍提示殘留病變，較前吸收不明顯，其中5人為節(jié)段性肺不張，1人為實變。

出院后＞12周胸部影像學未吸收患兒（6例）的D-二聚體水平為（15.0±1.8）mg/L，出院后12周內(nèi)胸部影像學吸收患兒（8例）的D-二聚體為（6.4±1.7）mg/L，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.42，P=0.005）。

出院后＞12周胸部影像學未吸收的患兒在隨訪胸部影像學同時復查支氣管鏡檢查，83.3%（5/6）患兒鏡下發(fā)現(xiàn)未吸收部位段支氣管內(nèi)可見占據(jù)1/3以上管腔的黃白色分泌物。

3 討論

MP 過去被稱為胸膜肺炎樣微生物（pleuropneumonia organism，PPO），說明肺和胸膜均是MP 的易感組織。本研究顯示SMPP 合并胸腔積液好發(fā)于學齡期兒童，超過一半患兒合并肺不張，近一半患兒合并肺外系統(tǒng)損害其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。與其他類型SMPP相比，合并胸腔積液患兒發(fā)熱時間和住院時間更長，CRP、PCT、D-二聚體和LDH 水平更高，出現(xiàn)肺不張和肺外系統(tǒng)損害比例更高，阿奇霉素起效時間長，提示SMPP胸腔積液型的全身炎癥應(yīng)答更強烈。胸水量超過500 mL組和胸水MP檢出陽性組患兒平均年齡都在7 歲以上，提示年長兒可能免疫應(yīng)答過強更容易出現(xiàn)胸腔積液。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)MP通過致病因子MPN372侵襲和損傷肺泡上皮細胞，MPN372還可刺激巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子增強局部炎癥反應(yīng)，這些均可能導致受損細胞釋放各種酶和生物活性物質(zhì)等導致胸膜毛細血管通透性增高，形成胸腔積液[6-7]。盡管胸水MP陽性和胸水量與患兒各項血生化指標無相關(guān)性，但78.3%（36/46）患兒胸水總量少于500 mL，胸水單個核細胞占（50.6 ± 4.1）%，胸水蛋白平均（36.7 ± 0.9）g/L，這些特點也為經(jīng)驗性治療提供了一定線索。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)43.9%（18/41）SMPP 胸腔積液患兒首次支氣管鏡下發(fā)現(xiàn)氣道存在中-大量分泌物，而SMPP 無胸腔積液患兒的比例為78.26%（36/46），說明后者MP感染途徑是經(jīng)呼吸道近端逐漸蔓延至遠端并累及肺泡，而胸腔積液組的部分患兒還可能是MP 感染病變起始于肺泡，經(jīng)肺泡間孔向其他肺泡擴散，類似于大葉性肺炎的過程。氣道中-大量分泌物的SMPP胸腔積液患兒LDH和D-二聚體明顯增高，提示氣道分泌狀態(tài)可能受全身炎癥反應(yīng)的影響。

SMPP合并胸腔積液患兒對阿奇霉素和全身糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答有其特點。本研究發(fā)現(xiàn)胸腔積液患兒單純阿奇霉素起效平均時間為（5.0 ± 0.3）天，單純阿奇霉素≤5 天起效組的白蛋白水平明顯高于單純阿奇霉素起效時間＞5 天組。有研究報道用牛血清白蛋白制備的高純度阿奇霉素微球經(jīng)小鼠尾靜脈注射后，肺部阿奇霉素攝入率和藥物曲線下面積明顯高于生理鹽水溶解阿奇霉素組[8]，提示從藥物代謝動力學角度來看，患兒外周血白蛋白水平仍可能是單純阿奇霉素治療5天內(nèi)起效的影響因素。全身糖皮質(zhì)激素已明確是治療難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的重要手段，但目前尚無SMPP 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指征。本研究中SMPP 合并胸腔積液的糖皮質(zhì)激素使用率明顯高于其他類型SMPP組，其中35%患兒在阿奇霉素治療7 天后仍有發(fā)熱，屬于RMPP 且發(fā)生比例明顯高于SMPP 無胸腔積液組，進一步證明SMPP 合并胸腔積患兒更強的全身炎癥反應(yīng)。65% MPP合并胸腔積液患兒在阿奇霉素治療未滿7 天即加用全身糖皮質(zhì)激素，且這部分患兒LDH水平明顯高于RMPP患兒，說明這部分患兒可能后期進展為RMPP。單純阿奇霉素起效時間＞5天的患兒各項血生化和炎癥指標均與阿奇霉素7 天無效即RMPP 組無顯著性差異，說明SMPP 合并胸腔積液患兒阿奇霉素治療5 天無效時，需要結(jié)合生物學指標評估是否開始應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素。所有患兒在應(yīng)用激素24小時內(nèi)體溫穩(wěn)定至正常未再發(fā)熱，表明胸腔積液型SMPP對全身糖皮質(zhì)激素抗炎治療敏感，為糖皮質(zhì)激素治療SMPP 提供一定依據(jù)。但本研究結(jié)果來自于單中心小樣本數(shù)據(jù)，全身糖皮質(zhì)激素使用仍需審慎。

研究發(fā)現(xiàn)90.3% RMPP 患兒出院后12 周內(nèi)肺部病變可達到影像學吸收，LDH 是預測RMPP 患兒影像學吸收時間延遲的指標之一[9]。本研究發(fā)現(xiàn)75.0%（6/8例）SMPP合并胸腔積液患兒出院后12周內(nèi)胸部影像學提示基本吸收或較前明顯吸收，平均吸收時間為（2.4±0.8）月，這部分患兒急性期阿奇霉素起效時間為（4.4±0.8）天，且均未用全身糖皮質(zhì)激素，提示急性期阿奇霉素治療5 天內(nèi)起效的患兒后期肺內(nèi)病變可能在12 周以內(nèi)吸收。D-二聚體增高可能增加患兒出院后12周肺部病變吸收不滿意的風險，D-二聚體與社區(qū)獲得性肺炎患兒胸部影像受累程度和疾病嚴重度有關(guān)[10]。因此急性期D-二聚體增高患兒需延長影像學隨訪時間，急性期抗凝治療能否促進后期肺部病變吸收還需進一步研究證實。12周內(nèi)胸部影像學未滿意吸收的患兒，以節(jié)段性肺不張居多，提示除全身因素外，局部氣道狀態(tài)也可能與肺部病變吸收延遲有關(guān)。上述患兒復查影像學的同時安排支氣管鏡檢查，我們發(fā)現(xiàn)80%以上患兒局部氣道內(nèi)可見黃白色分泌物，一方面需要考慮繼發(fā)其他病原如細菌感染可能，另一方面考慮耐大環(huán)內(nèi)酯類MP 可能。雖然研究發(fā)現(xiàn)MPP臨床嚴重程度與MP的基因型無關(guān)[11]，但耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株的MPP 患兒肺外系統(tǒng)損害發(fā)生率高[12]，與本研究的胸腔積液人群有類似之處。因此后期胸部影像隨訪發(fā)現(xiàn)病變無吸收趨勢的患兒，需及時復查支氣管鏡檢了解局部氣道情況并取BALF 檢測MP 耐藥基因，以便后期治療方案調(diào)整，減少遠期后遺癥的風險。

總之，SMPP 合并胸腔積液的臨床特點在于發(fā)熱時間更長，肺不張和肺外系統(tǒng)損害發(fā)生率更高，CRP、PCT、D-二聚體和LDH 水平更高，阿奇霉素應(yīng)答時間和后期肺部病變吸收時間更長，胸水量和胸水MP檢出率僅與年齡有關(guān)，與病情和治療應(yīng)答無相關(guān)性。SMPP合并胸腔積液患兒住院期間需要早期預測應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素的可能性，出院后應(yīng)定期按期隨訪胸部影像學，如無吸收趨勢，需盡早行支氣管鏡檢查了解局部氣道情況，以便調(diào)整后續(xù)治療和隨訪方案。