陳樂(lè) 陳飛宇 胡福安 王鵬 杜進(jìn)臣 王占鵬 李慶新△

1)寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院 銀川 750004 2)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院普胸外科 蘭州 730050

肺肉瘤樣癌(PSC)是一種以肉瘤樣為主、低分化罕見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),占肺原發(fā)性惡性腫瘤的0.1%～0.4%，惡性程度高，高度侵襲性，預(yù)后差，無(wú)特異型臨床表現(xiàn)，就診時(shí)多數(shù)已屬晚期[1]?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)我科近期收治的1例PSC患者的臨床資料進(jìn)行分析，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者男性，56歲。因“反復(fù)咳嗽、胸痛、呼吸困難3月伴痰中帶血1周”于2019年5月24日入院。長(zhǎng)期吸煙，20支/d，約40 a。2019年5月24日胸部CT(圖A、B)示：右肺上葉實(shí)變影內(nèi)可見(jiàn)空洞形成。查體：體溫36.8℃，脈搏74次/分，呼吸24次/分，血壓92/61 mmHg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及，右胸腔閉式引流管內(nèi)水柱波動(dòng)大，引出不凝固的血性液體。右肺呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，語(yǔ)顫及語(yǔ)音傳導(dǎo)減弱。右下肺叩診濁音，右上肺叩診鼓音，聽(tīng)診右肺呼吸音弱。2019年5月28日再次復(fù)查胸部CT(圖C、D)示：右肺上葉腫塊影，與胸膜粘連，其內(nèi)可見(jiàn)3.5 cm×2.2 cm的空洞，右側(cè)胸腔可見(jiàn)引流管影。頭顱MRI掃描(圖E、F)示：雙側(cè)額葉及右側(cè)小腦半球多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移瘤。心超、心電圖無(wú)異常。血尿糞常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)無(wú)異常。肝功能：白蛋白23.7 g/L、總蛋白46.9 g/L。痰抗酸桿菌陰性，痰培養(yǎng)正常菌群生長(zhǎng)。結(jié)核桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)為陰性。腫瘤標(biāo)志物檢查：SCC、Pro-GRP、CEA均正常，細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)10.75 ng/mL。2019年5月30日在全麻下行單孔胸腔鏡胸膜組織活檢術(shù)。術(shù)中見(jiàn)：右側(cè)胸腔內(nèi)臟層及壁層胸膜彌漫性增厚，胸膜、肺、心包及膈肌表面可見(jiàn)彌漫的結(jié)節(jié)，質(zhì)脆，觸之易出血。術(shù)中剖開(kāi)標(biāo)本見(jiàn)：灰白、灰紅色組織。術(shù)中快速冰凍切片檢查：(右側(cè)胸膜)間葉源性惡性腫瘤，待石蠟明確診斷。術(shù)后病理診斷：肺低分化癌(肉瘤樣癌)，并累及胸膜及膈肌。癌組織梭形細(xì)胞構(gòu)成，呈束狀排列，細(xì)胞深染，異型性明顯(圖G、H、K、J)。免疫組化：CKp(+),Ki-67(+)60%,CK5/6(-),TTF-1(+),SMA(CR)，CD34(+)，CD163(+)，CD68(+)，Desmin(-)，S100(-)，Bcl-2(-)，EMA(+)，napsin-A(-)，P63(-)，Calretinin(-),MC(-),WT-1(-)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后給予“TP”方案聯(lián)合化療2次，3個(gè)月后死亡。

2 討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

肉瘤樣癌1864年由Virchow最早報(bào)道并提出。1992年Ro等[2]建議采用肉瘤樣癌命名這類腫瘤。在2004年WHO中PSC被定義為含有肉瘤及肉瘤樣成分的分化差的非小細(xì)胞肺癌，可分為多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤5個(gè)亞型。多形性癌(PC)是一種低分化非小細(xì)胞肺癌(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或大細(xì)胞癌)，含有至少10%的梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞，或完全由梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞組成的癌，是最多見(jiàn)的亞型。梭形細(xì)胞癌(SCC)僅由梭形細(xì)胞組成的非小細(xì)胞肺癌。巨細(xì)胞癌(GCC)完全由巨細(xì)胞組成。肺母細(xì)胞瘤(PB)是一種具有原始上皮成分和原始間質(zhì)的雙相腫瘤，由原始上皮和原始間葉組成，原始上皮成分主要為低級(jí)別胎兒型腺癌，部分可出現(xiàn)高級(jí)別胎兒型腺癌或完全分化的腺癌。肺癌肉瘤(CS)是一種混合的惡性腫瘤，包括非小細(xì)胞癌(鱗癌、腺癌、腺鱗癌和大細(xì)胞癌)和含有肉瘤成分(如橫紋肌肉瘤、惡性軟骨瘤或骨肉瘤)混合存在的肉瘤。多形性癌多見(jiàn)，其次是梭形細(xì)胞癌和癌肉瘤。PSC多見(jiàn)于中老年患者，男女發(fā)病率為4∶1，長(zhǎng)期吸煙者多見(jiàn)[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道吸煙可能與肺肉瘤樣癌的發(fā)生有關(guān)，但吸煙對(duì)預(yù)后并無(wú)明顯影響[4]。PSC患者的臨床癥狀無(wú)特異性，臨床癥狀與腫瘤的位置對(duì)周圍組織刺激有關(guān)。根據(jù)腫瘤位置分為中央型和周圍型。中央型多以咳嗽、咳痰伴痰中帶血為主要表現(xiàn)；周圍型以胸痛、胸腔積液等表現(xiàn)為主，多因侵犯胸膜及胸壁出現(xiàn)疼痛。肺肉瘤樣癌惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，多數(shù)患者就診時(shí)已屬局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位有腦、骨、腎上腺、肝[5]，少數(shù)也可轉(zhuǎn)移到食管、空腸、直腸、胰腺、心、腎、皮膚等[6]。PSC也可侵犯胸膜、胸壁。該患者以咳嗽、痰中帶血、胸痛為主要臨床表現(xiàn)，腫瘤位于右肺上葉，約3.5 cm×2.2 cm，已侵犯胸膜、膈肌，顱腦轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。

PSC影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)明顯特異性。胸部CT平掃可見(jiàn)腫瘤邊緣界限不清，可有毛刺或分葉，增強(qiáng)CT可見(jiàn)腫瘤邊緣不規(guī)則環(huán)形或斑片狀強(qiáng)化[8-10]；胸壁侵犯和(或)胸腔積液征象[7]。本病例胸部CT顯示右肺上葉實(shí)變影內(nèi)可見(jiàn)空洞形成，右側(cè)胸腔內(nèi)可見(jiàn)液氣胸，未行增強(qiáng)掃描，與上述報(bào)道一致。有文獻(xiàn)報(bào)道PSC比NSCLC在PET-CT中有更高的平均SUVmax值[11]。故可以考慮行PET-CT為確定腫物性質(zhì)提供參考，但因PET-CT費(fèi)用昂貴，臨床應(yīng)用較為困難。

PSC主要依靠病理學(xué)和免疫組織化學(xué)診斷。PSC中帶有上皮細(xì)胞成分和間質(zhì)細(xì)胞成分。PSC的免疫組化檢測(cè)主要為上皮生物學(xué)標(biāo)記物和間質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)記物。上皮生物學(xué)標(biāo)記物主要為細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)、上皮細(xì)胞抗原(EMA)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)、細(xì)胞角蛋白5/6(CK5/6)、P40等。間質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)記物主要為波形蛋白(vimentin)、結(jié)蛋白(desmin)等[12-13]。PSC中可出現(xiàn)上皮標(biāo)記物及間質(zhì)標(biāo)記物均呈陽(yáng)性表達(dá)[13]。CD31和CD34免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤組織中有豐富的微血管，提示腫瘤血管生成活躍。本例免疫組化檢查顯示，TTF-1、CD34、CD163、CD68均呈陽(yáng)性表達(dá)，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)60%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-13]。

2019-05-24 圖A縱隔窗：右肺上葉實(shí)變影內(nèi)可見(jiàn)空洞形成、右側(cè)胸腔積液。圖B肺窗：右肺上葉實(shí)變影內(nèi)可見(jiàn)空洞形成。

2019-05-28 圖C縱隔窗：右肺上葉腫塊影，與胸膜粘連，其內(nèi)可見(jiàn)空洞形成，大小約3.5 cm×2.2 cm。圖D肺窗：右肺上葉腫塊影，與胸膜粘連，其內(nèi)可見(jiàn)空洞形成，大小約3.5 cm×2.2 cm。

圖E、圖F為顱腦MRI檢查提示：雙側(cè)額葉及右側(cè)小腦半球見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影，T1WI呈高、低混雜信號(hào)，T2WI邊緣可見(jiàn)環(huán)形高信號(hào)，中心亦呈囊狀高、低混雜信號(hào)，較大者直徑約1.2cm,DWI呈高信號(hào)，周圍見(jiàn)斑片狀水腫信號(hào)影，增強(qiáng)掃描后可見(jiàn)輕度不均勻強(qiáng)化。

圖G、H、K、J所示為病理HE染色示：腫瘤細(xì)胞呈梭形細(xì)胞構(gòu)成，呈束狀排列，嗜酸性，細(xì)胞深染，異型性明顯(HE 染色 ×40)。

早期手術(shù)是PSC首選的治療方法，術(shù)后給予以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。新輔助化療或術(shù)后輔助化療對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存期并無(wú)明顯延長(zhǎng)。Martin等[14]報(bào)道早期PSC患者的中位生存期為11.54個(gè)月，1 a生存率為92%，2 a、3 a、5 a生存率分別為30%、25%、21%。晚期PSC患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)或紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案化療，其客觀緩解率及中位生存時(shí)間與同期的NSCLC并無(wú)明顯差異，其中位總生存期為6個(gè)月[15-16]。顧海艇[17]等研究稱腫瘤大小、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期及早期手術(shù)是影響患者預(yù)后的因素。近年來(lái)，有研究報(bào)道PSC中以KRAS、TP53、EGFR突變多見(jiàn)。但PSC患者的EGFR突變率低，報(bào)道1例PSC術(shù)后患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，EGFR外顯子缺失，接受吉非替尼治療，獲得了35個(gè)月的完全緩解[18]。也有1例ALK陽(yáng)性的PSC患者接受了克唑替尼的治療，獲得了2.4個(gè)月的完全緩解。有文獻(xiàn)報(bào)道PD-L1在PSC中的表達(dá)明顯高于非小細(xì)胞肺癌[19]。Hey等[20]比較PD-L1在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PD-L1在轉(zhuǎn)移部位的表達(dá)是原發(fā)灶的2倍，通過(guò)阻斷程序性死亡蛋白-1(programmed cell death 1,PD-1)及其配體 1(PD-1 ligand,PD-L1)構(gòu)成的PD-1/ PD-L1通路，重現(xiàn)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷作用，已成為一種新的治療方法[21]。報(bào)道1例PD-L1高表達(dá)并接受了帕博利珠單抗(pembrolicumab)作為二線治療的患者，部分緩解的時(shí)間為7個(gè)月。該患者未行任何治療，3個(gè)月后死亡。

PSC是一種罕見(jiàn)的侵襲性高、預(yù)后差的非小細(xì)胞肺癌，預(yù)后與腫瘤大小、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期及早期手術(shù)等因素有關(guān)[17]。早期治療多以手術(shù)切除和圍手術(shù)期放化療為主。PSC對(duì)放化療均不敏感，對(duì)不能手術(shù)或術(shù)后患者，可行輔助放化療或靶向治療，以延長(zhǎng)生存期。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向藥物和免疫治療會(huì)使該病患者受益。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以降低其病死率。