吳亞臻，寧 方，賀春蘭

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院，1.新生兒重癥醫(yī)學(xué)科；2.檢驗(yàn)科，青海 西寧 810000）

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)全球由于早產(chǎn)而死亡的新生兒占28%。在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，有5%～7%的新生兒為早產(chǎn)兒[1]，我國(guó)早產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)，而早產(chǎn)兒病死率在12.7%～20.8%。整體呈現(xiàn)胎齡越小、體重越低，早產(chǎn)兒的病死率就越高[2]。據(jù)大量研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒病死率與窒息后腎功能損傷密切相關(guān)[3-5]。目前，已有許多生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的早期診斷[6]。國(guó)內(nèi)多以血肌酐（serum creatinine，SCr）改變?cè)\斷腎損傷，而新生兒一般在出生后48小時(shí)發(fā)生SCr改變，難以反映早期腎損傷情況；而常規(guī)的腎活檢由于創(chuàng)傷性大，不適于早產(chǎn)兒。故臨床上需探索更為可靠的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)對(duì)早產(chǎn)兒窒息后AKI進(jìn)行早期識(shí)別進(jìn)而更早的指導(dǎo)臨床采取有效措施降低早產(chǎn)兒病死率。因此本次的研究主要針對(duì)窒息早產(chǎn)兒腎功能損傷時(shí)，檢測(cè)尿中NGAL、KIM-1水平及其SCr，并進(jìn)行相關(guān)性分析，探索其水平變化與早產(chǎn)兒窒息后AKI之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

抽取2017年1月～2018年12月胎齡28～36周，出生時(shí)1分鐘及5分鐘Apgar評(píng)分≤7分（0-3分為重度窒息，4～7分為輕度窒息），伴有AKI，于我院產(chǎn)科出生的早產(chǎn)兒30例為研究組。隨機(jī)抽取同期住院的胎齡28～36周，出生時(shí)1分鐘及5分鐘Apgar評(píng)分均為8-10分的無(wú)并發(fā)癥的早產(chǎn)兒30例為對(duì)照組。2組患兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)全國(guó)新生兒窒息多器官損害臨床診斷多中心研究協(xié)作組2016年通過(guò)的《新生兒窒息多器官損害的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2012年KDIGO《AKI臨床實(shí)踐指南》AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟?。ɡ缡议g隔缺損或者房間隔缺損）患兒以及由于其他解剖結(jié)構(gòu)異常（例如膈疝或肺發(fā)育不良）造成肺動(dòng)脈高壓的患兒將有產(chǎn)傷、創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血、顱骨骨折、遺傳代謝性疾病、先天性畸形及有應(yīng)用氨基糖甙類抗生素史者不予納入研究。

表1 一般情況比較（±s）

表1 一般情況比較（±s）

組別 n 性別 出生時(shí)胎齡（d）出生體質(zhì)量（Kg）男 女對(duì)照組 30 16(53.33)14(46.67) 238.5±9.7 2.36±0.36觀察族 30 16(53.33)14(46.67)235.9±10.2 2.24±0.38 t/x2 2.245 1.012 1.256 P 0.417 0.316 0.214

1.2 研究方法

兩組入選者均用集尿袋收集出生后首次或24小時(shí)內(nèi)、72小時(shí)尿液各5～10 ml，使用ELISA方法檢測(cè)尿NGAL、KIM-1水平；在獲得尿液同時(shí)抽取股靜脈血2.0 ml，分離血清，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)SCr。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 19.0及MedCalcl2.7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較運(yùn)用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以百分率表示。組間比較運(yùn)用x2檢驗(yàn)；運(yùn)用ROC曲線及曲線下面積(AUC)和Logistic回歸預(yù)測(cè)NGAL、KIM-1預(yù)測(cè)的敏感性和特異性情況。AUC在0.8～0.9為預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性佳，＞0.7為有臨床應(yīng)用價(jià)值，＜0.7為預(yù)測(cè)能力差。根據(jù)其ROC曲線確定截?cái)嘀担⒏鶕?jù)截?cái)嘀荡_定其靈敏度和特異度，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組早產(chǎn)兒不同時(shí)間腎功能相關(guān)指標(biāo)水平變化。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組早產(chǎn)兒出生后24小時(shí)及72小時(shí)NGAL、KIM-1及Scr水平組間比較研究組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 各指標(biāo)預(yù)測(cè)AKI患兒早期診斷的AUC、靈敏度、特異度及AUC的95%CI

尿N G A L、K i m-1預(yù)測(cè)窒息后急性腎損傷的 AUC 值分別為0.882（95%CI 0.651～0.850，P＜0.01）和0.879（95%CI 0.693～0.881，P＜0.01）(見(jiàn)表3)，當(dāng)NGAL 預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒窒息后AKI的臨界值為116 μg/L，靈敏度為89.6%，特異度為87%，尿Kim-1臨界值為3.27 ng/ml，靈敏度和特異度分別為86%和88%。

表2 2組早產(chǎn)兒出生24小時(shí)、72小時(shí)腎功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表2 2組早產(chǎn)兒出生24小時(shí)、72小時(shí)腎功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

72小時(shí)NGAL（μg/mL） KIM-1（ng/mL） Scr（μmol/L） NGAL（μg/mL） KIM-1（ng/mL） Scr（μmol/L）研究組（n=30） 2.53±0.271 59.51±6.71 48.00±8.28 3.48±0.221 81.00±5.281 112.50±4.321對(duì)照組（n=30） 1.26±0.57 41.00±10.07 43.00±10.52 1.38±0.34 46.01±8.71 46.00±9.88 t 11.021 8.378 2.046 28.364 18.815 33.777 P 0.000 0.000 0.046 0.000 0.000 0.000組別 24小時(shí)

表3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)AKI患兒早期診斷的AUC、靈敏度、特異度、AUC的95%CI

3 結(jié) 論

新生兒窒息后AKI發(fā)生率最高達(dá)56%[9]，且AKI損傷程度與窒息嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。而青海省位于中國(guó)西部，地處高原，平均海拔4000米以上，總面積72.23萬(wàn)平方公里，常住人口583.42萬(wàn)人，地廣人稀，屬于高原大陸性氣候，全年人口出生率14.67‰，早產(chǎn)、窒息、AKI的發(fā)生率高，28%的新生兒死因?yàn)樵绠a(chǎn)。大量研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒病死率與窒息后腎功能損傷密切相關(guān)[10-11]。

目前NGAL和KIM-1被認(rèn)為是AKI早期診斷中最有應(yīng)用前景的早期生物標(biāo)志物之一,對(duì)AKI的早期臨床診斷和評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值。以往NGAL、KIM-1在臨床研究主要集中在心血管疾病、各種泌尿系統(tǒng)疾病所致急性腎損傷、體外循環(huán)術(shù)后急性腎損傷、糖尿病患者腎損傷等，研究對(duì)象以成人為主[12]。新生兒尤其是早產(chǎn)兒領(lǐng)域涉及極少。而NGAL、KIM-1在AKI發(fā)生早期其表達(dá)即有顯著增強(qiáng)的特點(diǎn)，在早期判斷腎小管或腎小球是否受損，明確腎臟受損的部位和程度，對(duì)早產(chǎn)兒窒息后AKI進(jìn)行早期預(yù)測(cè)與診斷，指導(dǎo)患兒的治療具有重大臨床意義。

本研究緊扣青海地區(qū)窒息早產(chǎn)兒并發(fā)癥多，AKI高發(fā)的臨床特點(diǎn)，采取患兒尿液作為檢測(cè)標(biāo)本，避免了有創(chuàng)操作對(duì)患兒身體損傷，更利于臨床推廣。根據(jù)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SCr值處于陰性范圍內(nèi)，NGAL、KIM-1值卻顯著升高，提示NGAL、KIM-1用于早產(chǎn)兒窒息后AKI時(shí)與SCr具有良好的互補(bǔ)性。尿NGAL、KIM-1可較SCr提前24 ～48 h診斷AKI，可作為早期診斷窒息后早產(chǎn)兒AKI的指標(biāo)，具有快速、敏感度、特異度高且較少受其他因素影響等優(yōu)點(diǎn)。另外本項(xiàng)目利用ROC曲線及計(jì)算曲線下面積對(duì)尿中的NGAL、KIM-1水平在診斷早產(chǎn)兒窒息后腎功能損傷時(shí)的敏感性和特異性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為后續(xù)的NGAL、KIM-1與早期腎功能損傷關(guān)系的分析提供了完備的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。