陳雪珂，陳修華，蔣國飛，李新生

(1.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江 金華321004；2.浙江海森藥業(yè)股份有限公司，浙江 金華322104)

美國白蛾又名美國燈蛾，屬鱗翅目燈蛾科，原產(chǎn)于北美洲，主要分布于美國和加拿大南部。該蟲是世界性檢疫害蟲，嚴(yán)重影響林木生長，甚至侵入農(nóng)田，危害農(nóng)作物，造成減產(chǎn)減收，甚至絕產(chǎn)。1979年該蟲從中朝邊境傳入我國，并迅速發(fā)展成為七大森林害蟲之一，所以急需對其進行預(yù)防和控制[1]。

目前所采用的防治辦法有：加強檢疫，防止美國白蛾由疫區(qū)傳入；白蛾網(wǎng)幕期，人工剪除網(wǎng)幕，就地銷毀；白蛾化蛹時，人工挖蛹；各代成蟲期，利用白蛾成蟲趨光性，懸掛殺蟲燈誘殺；草把誘集；選擇高效低毒的仿生生物殺蟲制劑高壓噴霧防治；利用其天敵周氏嚙小蜂防治白蛾[2]；設(shè)置性信息素誘捕器，誘殺白蛾雄蛾。

利用美國白蛾性誘劑或環(huán)保型昆蟲趨性誘殺器誘殺成蟲。在成蟲發(fā)生期，把誘芯放入誘捕器內(nèi)，將誘捕器掛設(shè)在林間，直接誘殺雄成蟲，阻斷害蟲交尾，降低繁殖率，達到消滅害蟲的目的。采用人工合成的美國白蛾性信息素具有高度的專一性和很強的引誘力，能夠非常高效地誘捕美國白蛾，達到檢測和大量誘殺美國白蛾種群的目的。

歐美及日本學(xué)者于上世紀(jì)60年代末開始對該蟲的性信息素生物學(xué)、化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定、人工合成及應(yīng)用等方面進行研究，但由于分析技術(shù)所限，至1989年[3-4]才徹底鑒定出美國白蛾性信息素的5 種全息組分。本文著重介紹以下兩個組分的合成研究。

圖1 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)及名稱

鑒于美國白蛾性信息素的研究重要性，自發(fā)現(xiàn)之后，各國科研人員均對此進行了合成研究，1986年日本學(xué)者Mori 和Takashi[5]以1-溴-2-戊炔為原料與丙炔醇兩次偶聯(lián)得到脂肪三炔3,3催化加氫可得（2Z,5Z,8Z）-十一碳三烯-1-醇。經(jīng)Sharpless 不對稱合成環(huán)氧醇，醇羥基磺酰化后與癸烷基銅鋰作用得到，合成總產(chǎn)率可達7%，見圖2。

2002 年，倪靜[12]以1,4-丁炔二醇為起始原料，由三烯醇脫水得四烯時，直接由醇脫水產(chǎn)生端基雙鍵而不影響其他順式雙鍵，四烯醇進行Sharpless 不對稱環(huán)氧化，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)成苯磺酸酯后經(jīng)Witting 反應(yīng)得到，圖見3。

在參考2005年黃培強課題組[13]報道的合成方法下，本文以炔丙醇為起始原料，經(jīng)過偶聯(lián)、氫化、環(huán)氧化、溴代等反應(yīng)合成化合物9，再通過不同的方法分別得到脫溴產(chǎn)物。其合成路線如圖4所示。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 400 型核磁共振波譜儀（CDCl3為溶劑，TMS 為基準(zhǔn)物）；產(chǎn)品的純度、粗產(chǎn)物中各組分的含量和反應(yīng)跟蹤使用氣相色譜儀（Agilent 7890B）；正相高效液相色譜HPLC（柱Chiralpak AD-H 4.6×250 mm；正己烷/異丙醇=95∶5；流速1.0 mL/min）。

1.2 實驗方法

1.2.1 2-十四碳炔-1-醇的合成

稱取炔丙醇（112.14 g，2 mol），加入300 mL 二氯甲烷稀釋，加入p-TsOH·H2O（3 g），置于-10 ℃低溫槽冷卻降溫，永恒滴液漏斗滴加3,4-二氫-2H-吡喃（168.24 g，2.2 mol），滴加結(jié)束后，自然升溫反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)完全，加水淬滅反應(yīng)，萃取，干燥濃縮，減壓蒸餾收集餾分，產(chǎn)率92%。

圖2 Mori和Takashi的合成路線

圖3 倪靜的合成路線

圖4 合成路線

在2 L 三頸燒瓶中加入2-（2-炔丙基氧）四氫吡喃（168.2 g，1.2 mol），500 mL鈉絲干燥的THF，N2保護，置于-78℃低溫槽攪拌冷卻，加入n-BuLi（500 mL 2.4 M，1.2 mol），反應(yīng)1 h 后，加入HMPA（450 mL），1-溴十一烷（235.21 g，1 mol），自然升溫反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)已結(jié)束，停止反應(yīng)。加入NH4Cl 飽和溶液淬滅反應(yīng)，旋蒸去多余的THF，乙醚萃取，干燥濃縮。

將粗產(chǎn)品溶于200 mL 甲醇，加入p-TsOH·H2O（5 g），加熱回流5 h，TLC檢測追蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)完成后，旋蒸除掉甲醇，乙酸乙酯萃取，鹽水洗，干燥濃縮后用石油醚結(jié)晶，得到白色固體；濾液濃縮過柱（洗脫劑:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/10）。兩步產(chǎn)率為85.1%。

1.2.2 （2Z）-2-十四碳烯-1-醇的合成

Ni（OAc）2·4H2O（74.65 g，300 mmol），加入300 mL 95%的乙醇溶液，攪拌部分溶解，置于低溫浴中，加入NaBH4（13.62 g，350 mmol），待反應(yīng)穩(wěn)定后移至室溫反應(yīng)過夜，得到p-2型Ni2B。

直接向催化劑體系中加入150 g 2-十四碳炔-1-醇，40 mL乙二胺，吸氫體積足量時停止反應(yīng)，核磁氫譜確定氫化程度，布氏漏斗墊硅膠抽濾，重復(fù)三次可得純凈液體，濾液干燥濃縮，得到黃色液體，不再提純，直接進行下一步反應(yīng)。

1.2.3 （2S,3R）-2,3-環(huán)氧-3-十一烷基-1-醇的合成

在2 L 三口瓶中加入CaH23 g，DCM 300 mL，N2保護置于-35 ℃低溫槽，用恒壓滴液漏斗逐滴加入Ti（i-PrO）4（99.48 g，350 mmol），L-（+）-DIPT（81.98 g，350 mmol），低溫反應(yīng)30 min 后逐滴加入（2Z）-2-十四碳烯-1-醇（106 g，500 mmol），繼續(xù)反應(yīng)30 min 后逐滴加入過氧化氫異丙苯（209.26 g，1.1 mol），低溫反應(yīng)48 h，點板，氣相均顯示無原料，加入10%酒石酸水溶液500 mL，繼續(xù)攪拌30 min，抽濾除去固體不溶物，濾液萃取，無水Na2SO4干燥濃縮，冷卻，結(jié)晶，抽濾后固體用石油醚洗，得到白色固體，濾液濃縮后通過減壓蒸餾除去雜質(zhì)，殘余液過柱（洗脫劑:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/4），得到白色固體，總產(chǎn)率80.3%。

1.2.4 （5S,6R）-5,6-環(huán)氧-6-十一烷基-2-炔-1-醇的合成

稱?。?S,3R）-2,3-環(huán)氧-3-十一烷基-1-醇（3 g，13.13 mmol）加入350 mL DCM溶解，氮氣氛下置于-78℃低溫冷卻槽中，加入6 eq三乙胺、3 eq三氟甲磺酸酐，低溫反應(yīng)2 h，加入飽和NH4Cl 水溶液淬滅反應(yīng)，萃取分液，鹽水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮通過柱色譜法快速分離（洗脫劑:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/100），得到微黃色油狀液體。

反應(yīng)管中加入丙炔氧基三甲基硅烷、Et2O，氮氣氛下置于-78℃冷肼中冷卻，加入1.1 eq n-BuLi（2.5 M），反應(yīng)30 min 后加入HMPA，繼續(xù)反應(yīng)2 h，加入0.5 g K2CO3、20 mL MeOH，室溫攪拌1 h，TLC顯示反應(yīng)完全，旋蒸除去溶劑，乙醚萃取，干燥濃縮過柱（洗脫劑:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/10），得白色固體，兩步產(chǎn)率34.6%。

1.2.5 1-溴-（5S,6R）-5,6-環(huán)氧-6-十一烷基-2-己炔的合成

在冰浴下，將四溴化碳（575 mg，1.74 mmol）和三苯基膦（456 mg，1.74 mmol）加入到（5S,6R）-14（420 mg，1.58 mmol）的DCM 溶液（20 mL）中。在0℃下攪拌3 h后，將混合物濃縮除去DCM 后，加入石油醚（15 mL）稀釋，有白色固體析出，抽濾除去固體，并將濾液真空濃縮。通過硅膠快速柱色譜法（Rf為0.72，洗脫液:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/40）純化殘余物，得到化合物（410 mg，78.8%），為白色固體。

1.2.6 （9S,10R）-9,10-環(huán)氧-10-十一烷基-3,6-二炔-1-醇的合成

向攪拌的細(xì)磨和無水Cs2CO3（480 g，1.47 mmol），NaI（221 mg，1.47 mmol），CuI（280mg，1.47 mmol）的無水DMF（5 mL）懸浮液中依次加入化合物6（410 mg，1.25 mmol）的無水DMF（5 mL）溶液和3-丁炔-1-醇（92 mg，1.31 mmol）的無水DMF（5 mL）溶液，在氮氣氛下，將該懸浮液在室溫下攪拌36 h，然后用NH4Cl 水溶液淬滅。用乙醚（2.5 mL×8）萃取混合物，將合并的有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠快速柱色譜法（Rf為0.25，洗脫液:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/4）純化殘余物，得到（9S,10R）-7（336 mg，84.5%），為白色固體。

1.2.7 （9S,10R）-9,10-環(huán)氧-10-十一烷基-3,6-辛二烯-1-醇的合成

P-2型Ni2B 1 g，加入3 mL乙二胺，20 mL無水乙醇作溶劑，在氫氣氛下室溫攪拌30 min，加入化合物7（1 g），繼續(xù)反應(yīng)吸氫足量后，TLC檢測反應(yīng)，核磁氫譜確定氫化程度，在濾紙上墊層硅膠濾除催化劑，干燥濃縮后不再純化，直接投入下一步反應(yīng)。

1.2.8 （9S,10R）-1-溴-9,10-環(huán)氧-（3Z,6Z）-二十一碳-3,6-二烯的合成

在冰浴下，將四溴化碳（270 mg，0.81 mmol）和三苯基膦（212 mg，0.81 mmol）加入到化合物8（194 mg，0.73 mmol）的DCM溶液（7 mL）中，在0℃下攪拌3 h后，將混合物濃縮除去DCM，加入石油醚（15 mL）稀釋，有白色固體析出，抽濾并將濾液真空濃縮。通過硅膠快速柱色譜法（Rf為0.7，洗脫液:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/40）純化殘余物，得到化合物（202 mg，71.8%），為無色油狀物。

1.2.9 （3Z,6Z）-9S,10R-環(huán)氧-二十一雙烯的合成

向攪拌的CuSO4（400 mg）水溶液（20 mL）中加入鋅粉（3.0 g），攪拌反應(yīng)20 min后停止攪拌，待固體沉淀下來后輕輕倒出上清液，依次用水和MeOH 洗滌殘余物。加入NH4Cl 飽和的MeOH（15 mL）和化合物9（1.04 g，3.22 mmol），將混合物攪拌回流60 min，通過硅膠過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅。合并濾液，濃縮，乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過硅膠快速柱色譜法純化（Rf為0.35，洗脫液:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/50）得到化合物10-1（0.59 g，59.8%），為無色油狀物。

1.2.10 （3Z,6Z）-9S,10R-環(huán)氧-二十一三烯的合成

向化合物9（0.1 g，0.26 mmol）的10 mL無水甲醇中加入無水K2CO3（0.1 g），在室溫下反應(yīng)48 h 后，將反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮，將殘余物純化，用硅膠快速柱色譜法（Rf為0.35，洗脫液:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/50）得到化合物10-2（56 mg，70.7%），為無色油狀物。

2 結(jié)果與討論

2.1 （2S,3R）-2,3-環(huán)氧-3-十一烷基-1-醇的合成條件的優(yōu)化

N2保護下的三頸燒瓶中盛有CaH259 mg，干燥的二氯 甲 烷20 mL，50 mg 硅 膠，Ti（i-PrO）4（1.3 g，4.6 mmol），在設(shè)置溫度下放置30 min，加入L-（+）-DIPT（4.6 mmol），反應(yīng)30 min 后，加入（2Z）-2-十四碳烯-1-醇（0.85 g，4 mmol），過氧化氫異丙苯（9 mmol），控制溫度反應(yīng)2天，點板檢測無原料，加入酒石酸水溶液，繼續(xù)攪拌30 min，抽濾除去固體不溶物，濾液萃取，無水Na2SO4干燥濃縮，柱層析（洗脫劑:V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=1/3）得到白色固體。

在Sharpless 不對稱環(huán)氧化一步中，探究了室溫與-35℃兩種溫度控制條件，同時也探究了Ti（i-PrO）4和L-（+）-DIPT的量的反應(yīng)條件。

以1.15 eq 的Ti（i-PrO）4和L-（+）-DIPT 進行反應(yīng)，結(jié)束后，通過HPLC 分析相應(yīng)的3,5-二硝基苯甲酰酯（柱Chiralpak AD-H 4.6×250 mm；正己烷/異丙醇=95∶5；流速1.0 mL/min）測定環(huán)氧化物（2S,3R）-12 的對映體過量：室溫的產(chǎn)物，（2R,3S）-酯：11.93 min（7.5%），（2S,3R）-酯：14.16 min（92.5%），ee 85.0%；-35℃的產(chǎn)品，（2R,3S）-酯：11.93 min（5.4%），（2S,3R）-酯：14.16 min（94.6%），ee 89.2%。因此，本步驟采用-35℃的條件進行反應(yīng)。

在-35℃反應(yīng)，使Ti（i-PrO）4和L-（+）-DIPT 兩者均分別為0.2 eq，0.5 eq，0.7 eq時，發(fā)現(xiàn)在0.7 eq 時就可得到90%對映體過剩的產(chǎn)物，因此，后續(xù)本步驟采用-35℃，0.7 eq Ti（i-PrO）4和L-（+）-DIPT的條件進行反應(yīng)。

因為優(yōu)化反應(yīng)均為小試，所以加料時速度較快，未控制加料速度，而在放大反應(yīng)時，采取了逐滴加入的方法，得到了更為優(yōu)秀的對映體過量的產(chǎn)物，可達97%。

2.2 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

（1）化合物1：2-十四碳炔-1-醇，白色固體，產(chǎn)率85.1%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 4.25（s,2H）,2.21（ddd,J=7.1,5.0,2.1 Hz,2H）,1.55-1.45（m,2H）,1.41-1.33（m,2H）,1.26（s,14H）,0.88（t,J=6.8 Hz,3H）。

（2）化合物2：（2Z）-2-十四碳烯-1-醇，無色液體，產(chǎn)率97.2%，Z/E＞99。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 4.25（t,J=2.1 Hz,2H）,4.20（d,J=6.1 Hz,1H）,2.26-2.15（m,2H）,1.77（s,2H）,1.56-1.43（m,2H）,1.42-1.16（m,17H）,0.88（t,J=6.8 Hz,3H）。

（3）化合物3：（2S,3R）-2,3-環(huán)氧-3-十一烷基-1-醇，白色固體，結(jié)晶產(chǎn)率72.8%。通過HPLC分析相應(yīng)的3,5-二硝基苯甲酰酯（柱Chiralpak AD-H 4.6×250 mm；正己烷/異丙醇=95∶5；流速1.0 mL/min）測定環(huán)氧化物（2S,3R）-12 的對映體過量：重結(jié)晶前的產(chǎn)物，（2R,3S）-酯：11.93 min（1.3%），（2S,3R）-酯：14.16 min（98.7%），ee 97.4%;一次重結(jié)晶之后的產(chǎn)品，（2R,3S）-酯：11.93 min（0.01%），（2S,3R）-酯：14.16 min（99.9%），ee 99.8%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 3.86（d,J=11.6 Hz,1H）,3.68（dd,J=12.0,7.1 Hz,1H）,3.16（dt,J=7.0,4.2 Hz,1H）,3.08-2.99（m,1H）,1.68（d,J=30.6 Hz,4H）,1.28（d,J=15.3 Hz,17H）,0.87（d,J=7.0 Hz,3H）。

（4）化合物5：（5S,6R）-5,6-環(huán)氧-6-十一烷基-2-炔-1-醇，白色固體，兩步產(chǎn)率34.6%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 4.27（s,2H）, 3.20- 3.08（m, 1H）,3.06-2.92（m,1H）,2.90-2.81（m,1H）,2.60（dddd,J=14.8,5.8,4.5,2.2 Hz,1H）,2.35（ddt,J=17.2,6.8,2.2 Hz,1H）,1.55-1.16（m,26H）,0.88（t,J=6.8 Hz,4H）。

（5）化合物7：（9S,10R）-9,10-環(huán)氧-10-十一烷基-3,6-二炔-1-醇，白色固體，產(chǎn)率84.5%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 4.05（t,J=6.1 Hz,2H）,3.53-3.42（m,3H）,3.29（d,J=4.2 Hz,1H）,2.94-2.83（m,1H）,2.82-2.74（m,2H）,2.62（ddt,J=17.1,6.9,2.4 Hz,1H）,2.10（s,1H）,1.92-1.50（m,21H）,1.22（t,J=6.8 Hz,3H）;MS（ESI）m/z 341.3（M+Na+,100%）。

（6）化合物8：（9S,10R）-9,10-環(huán)氧-10-十一烷基-3,6-辛二烯-1-醇，微黃色固體，產(chǎn)率92%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 4.05（t,J=6.1 Hz,2H）,3.53-3.42（m,3H）,3.29（d,J=4.2 Hz,1H）,2.94-2.83（m,1H）,2.82-2.74（m,2H）,2.62（ddt,J=17.1,6.9,2.4 Hz,1H）,2.10（s,1H）,1.92-1.50（m,21H）,1.22（t,J=6.8 Hz,3H）。

（7）化合物10-1：（3Z,6Z）-9S,10R-環(huán)氧-二十一雙烯，無色油狀，產(chǎn)率59.8%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 5.57-5.25（m,4H）,3.01-2.87（m,2H）,2.80（t,J=7.0 Hz,2H）,2.40（dt,J=12.5,6.1 Hz,1H）,2.28-2.14（m,1H）,2.13-1.99（m,2H）,1.61-1.19（m,20H）,0.97（dd,J=9.6,5.5 Hz,2H）,0.88（dd,J=8.6,5.0 Hz,3H）;MS（ESI）m/z 329.2（M+Na+,100%）。

（8）化合物10-2：（3Z,6Z）-9S,10R-環(huán)氧-二十一三烯，無色油狀，產(chǎn)率70.7%。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.07-6.90（m,1H）,6.36（s,1H）,5.94-5.67（m,2H）,5.59-5.43（m,1H）,3.35-3.20（m,3H）,2.72（s,1H）,2.55（s,1H）,1.99-1.52（m,20H）,1.22（t,J=6.8 Hz,3H）;MS（ESI）m/z 327.2（M+Na+,100%）。

3 結(jié)論

以炔丙醇為起始原料，經(jīng)過偶聯(lián)、氫化、環(huán)氧化等反應(yīng)合成中間體化合物3，再通過偶聯(lián)、溴代等得到中間體9，最終經(jīng)不同的方法分別得到脫溴產(chǎn)物，得到高純度的美國白蛾性信息素。本研究優(yōu)化了反應(yīng)條件：①使用P-2 型Ni2B，氫化烯烴得到純順式加成的烯烴產(chǎn)物；②在Sharpless 不對稱環(huán)氧化一步中，可放大反應(yīng)至500 mmol，仍可得到99.8%對映體過剩的產(chǎn)物。