王大剛

冠心病是一種由粥樣斑塊阻塞冠狀動脈引起慢性冠狀動脈性心臟病[1]，2017年冠心病患病人數(shù)為1 100萬，病死率自2012年起逐年上升[2]，冠心病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重。治療冠心病心絞痛的常規(guī)西藥有β-腎上腺能受體阻滯劑、硝酸酯、鈣離子拮抗劑等。其中比索洛爾是臨床上應(yīng)用廣泛的一種冠心病心絞痛藥物，藥理機(jī)制是高度特異拮抗β1受體，但長期使用β受體阻滯劑對血脂有負(fù)面影響，并會引起心臟的副作用。越來越多研究探討引入中藥與β受體阻滯劑聯(lián)合用藥，以提高對冠心病的療效，降低不良反應(yīng)率及嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。冠心病在中醫(yī)上稱為胸痹，中醫(yī)典籍對其有詳盡記載，“陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也”，故治療冠心病需解決氣滯血瘀[3]。丹參酮ⅡA是活血化瘀藥物丹參中主要藥效成分，能擴(kuò)張冠脈，提高其血流量，改善病灶的缺血和缺氧，并且使心肌耐受缺氧條件的能力提高，恢復(fù)缺氧區(qū)的代謝平衡，并能抗動脈粥樣硬化[4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種臨床常用的炎性標(biāo)志物，研究表明，其參與動脈粥樣硬化病程進(jìn)展，與急性冠脈綜合征的發(fā)生和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Lp-PLA2對冠心病患者預(yù)后評估具有重要意義[5]。纖溶酶原液激活劑抑制物-1(PAI-1)是內(nèi)源性纖溶酶原激活物的主要生理抑制劑，研究表明血漿含量升高與冠心病心絞痛患者的血清PAI-1水平會異常升高,PAI-1水平升高與冠心病的發(fā)生發(fā)展有因果關(guān)系[6]。本研究觀察了丹參酮ⅡA聯(lián)合比索洛爾治療冠心病患者的臨床療效及其對其血清Lp-PLA2及PAI-1水平的影響，探討中西醫(yī)聯(lián)合治療在冠心病心絞痛聯(lián)合治療中的應(yīng)用價值，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月至2018年10月本院收治的冠心病心絞痛患者112例，其中女44例，男68例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組56例。觀察組中，男32例，女24例；平均年齡(56.96±5.19)歲；平均病程(3.86±1.79)年。對照組中，男36例，女20例；平均年齡(57.08±5.12)歲；平均病程(4.15±1.94)年。2組性別比、年齡、病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18歲，且<80歲；②所有患者簽署知情同意并了解試驗(yàn)方案；③符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；④出現(xiàn)典型的心絞痛癥狀。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腫瘤者；②患有先天性心臟病者；③嚴(yán)重肝腎功能不全者；④急性心力衰竭、心肌梗死者；⑤對丹參酮ⅡA 磺酸鈉或比索洛爾過敏者。

1.3 藥物 丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液(生產(chǎn)廠家：上海第一生化藥業(yè)有限公司公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31022558，規(guī)格2 ml∶10 mg，產(chǎn)品批號170122)；富馬酸比索洛爾片(生產(chǎn)廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司，規(guī)格5 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083008，產(chǎn)品批號170305)。

1.4 治療方法 患者均給予休息、吸氧、阿司匹林、硝酸甘油等常規(guī)處置。對照組口服富馬酸索洛爾片，5 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，60 mg丹參酮ⅡA磺酸鈉溶解于5%葡萄糖注射液250 ml中，1次/d。2組治療期均為14 d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效評估[8]：無效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油劑量提高或下降低于50%，心電圖無明顯改善，甚至加重。有效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油劑量均下降50%～80%，心電圖有所改善；顯效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油劑量均下降80%以上，心電圖明顯好轉(zhuǎn)或正常；總有效率=(有效+顯效)/總病例數(shù)×100%。

1.5.2 心電圖療效評估[9]：①無效：a發(fā)作時ST段降低>0.1 mV；b靜息心電圖治療前后無顯著性差異或惡化;c發(fā)作時ST段持續(xù)時間>20 min；②有效：a ST段恢復(fù)0.05～0.1 mV；b發(fā)作時ST段持續(xù)時間<20 min 且降低<0.1 mV；③顯效：a治療后恢復(fù)靜息心電圖治療前的缺血性ST段>0.1 mV;b ST段恢復(fù)正常，發(fā)作時ST段持續(xù)時間<20 min且降低<0.05 mV；總有效率=(有效+顯效)/總病例數(shù)×100%。

1.5.3 血脂水平比較：采用全自動生化儀測定及比較2組患者治療前后外周靜脈血的血脂水平，包括三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。

1.5.4 心肌酶水平比較：取治療前后靜脈血5 ml，離心10 min(3 000 r/min)獲得血清，用試劑盒測定其中心肌酶譜(試劑盒購自波音特生物科技(南京)有限公司)。心肌酶譜包括磷酸肌酸激酶(creatine kinase,CK)、磷酸肌酸酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)及羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyric dehydrogenase,HBDH)。

1.5.5 Lp-PLA2和PAI-1水平比較：取治療前后靜脈血5 ml，1 h內(nèi)離心10 min(3 000 r/min)獲得血清。用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay,ELISA)測定血清中Lp-PLA2和PAI-1的含量。試劑盒購自上海通蔚科技有限公司。

1.6 不良反應(yīng) 依據(jù)冠心病合理用藥指南[10]記錄2組發(fā)生在研究期間的藥物相關(guān)的眩暈、頭痛、心悸的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血脂及心肌酶相關(guān)指標(biāo)比較 治療后觀察組TG、TC、LDL-C均顯著降低而HDL-C明顯增加，且觀察組組TG、TC、LDL-C、HDL-C均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血脂水平比較

2.2 2組患者治療前后心肌酶相關(guān)指標(biāo)比較 治療后觀察組CK、CK-MB、LDH及HBDH變化水平均高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后心肌酶相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療前后Lp-PAL2及PAI-1水平比較 2組治療后血清中Lp-PAL2及PAI-1水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組的Lp-PAL2及PAI-1水平下降程度均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后Lp-PAL2及PAI-1水平比較

2.4 2組患者臨床療效比較 觀察組治療總有效率為96.43%(54例)，顯著高于對照組83.93%(47例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較 n=56,例(%)

2.5 2組患者心電圖療效比較 觀察組心電圖療效總有效率為94.64%(53例)，顯著高于對照組82.14%(46例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.6 2組患者不良反應(yīng)觀察結(jié)果 2組治療前后總不良反應(yīng)率均為8.93%。2組心悸、眩暈及頭痛的不良反應(yīng)例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表5 2組患者心電圖療效比較 n=56,例(%)

表6 不良反應(yīng) n=56，例(%)

3 討論

冠狀動脈的作用是為心臟提供氧及營養(yǎng)，以維持心臟正常功能，保證機(jī)體其他器官的供血，冠狀動脈發(fā)生病變，會引起心肌缺血，心力衰竭和心律失常等，增加了其他疾病如卒中和外周血管疾病的風(fēng)險，甚至引起猝死。因此，尋找治療冠心病心絞痛高效、耐受性好的治療方案價值突出。

常規(guī)的西藥治療常采用比索洛爾，它是一個高度選擇性的β1-受體阻滯劑，與心臟β1-受體高度親和，且β1-受體選擇性高于同類的美托洛爾和阿替洛爾。它在心臟內(nèi)選擇性阻礙β1受體與腎上腺素結(jié)合，引起交感神經(jīng)活性下降，從而下調(diào)去甲腎上腺素，避免去甲腎上腺素對心肌損傷的作用。并且，服用比索洛爾后，心肌耗氧量下調(diào)，有利于心肌電生理，能抵消了硝酸酯類藥物對心臟的毒副作用[10]。但比索洛爾常引起神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸道的不良反應(yīng)。相對于西藥可能的不良反應(yīng)，中藥的不良反應(yīng)相對較少。中醫(yī)對冠心病心絞痛的描述為胸痹而真心痛、厥心痛，機(jī)制為陰陽寒熱失調(diào)，氣血逆走，氣機(jī)淤滯，心脈痹塞，不通則痛。故活血化瘀，通脈的中藥對冠心病有治療潛力。丹參是一味常見的活血化瘀的藥材，它能通血脈，走血分，中醫(yī)藥手冊[11]記錄其具有治療血栓閉塞性脈管炎的功效。丹參酮ⅡA作為丹參里主要的脂溶性活性成分，功效廣泛，如抗氧化、抗腫瘤、抗炎及雌激素樣活性。丹參酮ⅡA磺酸鈉是經(jīng)磺化形成的水溶性物質(zhì)，它具有抗氧自由基、提高泵血能力、對抗心肌缺血及再灌注損傷，同時近年來臨床研究證實(shí)丹參酮具有良好的降脂和改善血液流變性的功效，已在冠心病的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用[12]。

本研究采用中西藥結(jié)合的治療策略，聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉和比索洛爾治療冠心病心絞痛，意在探索聯(lián)合用藥能否提高對冠心病心絞痛的療效，改善心電圖及血脂水平。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉和比索洛爾對緩解心絞痛癥狀的療效顯著提高，能有效地提高患者生活質(zhì)量。觀察組心電圖改善的總有效率明顯高于單獨(dú)使用比索洛爾，提示聯(lián)合用藥能更好保護(hù)心臟機(jī)能，利于患者預(yù)后，與瞿珍清等[13]報道的丹參酮ⅡA磺酸鈉能改善冠狀動脈血流，提高心臟功能的藥理活性結(jié)果一致。在調(diào)脂作用上，聯(lián)合用藥組治療后TG、TC和LDL-C水平均較對照組低，HDL-C水平較對照組高。表明聯(lián)合丹參酮ⅡA和比索洛爾具有良好的調(diào)脂功效，有助于控制患者其他并發(fā)癥，有研究稱丹參酮ⅡA的調(diào)脂作用的機(jī)制是通過SREBP信號通路抑制LDL-C氧化[14]。CK、CK-MB、LDH及HBDL等心肌酶指標(biāo)常用于冠心病的臨床診斷和推測預(yù)后，冠心病心絞痛患者的心肌酶指標(biāo)會異常上升[15]。本研究中聯(lián)合用藥治療后的心肌酶指標(biāo)CK、CK-MB、LDH及HBDL顯著低于對照組，說明聯(lián)合用藥藥理活性強(qiáng)。并且經(jīng)統(tǒng)計，聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉和比索洛爾給藥不會增加患者不良反應(yīng)率，安全性良好。

Lp-PAL2是一種炎性標(biāo)志物，80%的Lp-PAL2在血管中與LDL形成復(fù)合物[16]，Lp-PAL2能水解氧化后的LDL的卵磷脂，產(chǎn)生兩種致炎因子-溶血卵磷脂和氧化性游離脂肪酸，加速冠狀動脈粥樣硬化炎癥斑塊的形成及發(fā)展。本研究觀察組及對照組的Lp-PAL2水平均顯著下降，并且觀察組治療后Lp-PAL2的水平顯著低于對照組，暗示丹參酮ⅡA聯(lián)合比索洛爾能降低Lp-PAL2，減少炎性冠狀動脈粥樣硬化的形成，緩解冠心病心絞痛。據(jù)報道，丹參酮ⅡA減輕炎性反應(yīng)可能與Toll樣受體的信號傳遞通路相關(guān)，Toll 樣受體是炎性反應(yīng)信號傳遞的重要蛋白，與相應(yīng)的配體結(jié)合后，激活核因子ΚB和絲裂原活化蛋白激酶家族，轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號，促進(jìn)多種相關(guān)的炎性細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，比如C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和，腫瘤壞死因子-α等，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放[17]。

PAI-1能降低纖溶系統(tǒng)活性而形成血栓，且釋放血小板內(nèi)血小板源生長因子，引起平滑肌細(xì)胞增殖，引發(fā)冠狀動脈粥樣硬化[18]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組及對照組治療后PAI-1水平顯著降低，觀察組治療后PAI-1的水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。推斷丹參酮ⅡA聯(lián)合比索洛爾通過下調(diào)PAI-1，提高纖溶系統(tǒng)活性而減少血栓形成，并且能降低血小板源生長因子水平，防治平滑肌增殖，以減輕冠心病癥狀。本研究結(jié)果與李妍等[19]報道的丹參酮ⅡA能顯著下調(diào)Lp-PAL2、PAI-1水平一致。

綜上所述，靜脈注射丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合比索洛爾能緩解冠心病心絞痛的臨床癥狀，緩輕心肌損傷，改善患者心功能，調(diào)節(jié)血脂狀況。丹參酮ⅡA聯(lián)合比索洛爾能顯著下調(diào)PAI-1、Lp-PAL2水平，推測丹參酮ⅡA能通過下調(diào)致炎因子溶血卵磷脂和氧化性游離脂肪酸的水平而減輕炎性反應(yīng)，提高纖溶系統(tǒng)活性以減少血栓形成，抑制平滑肌增殖達(dá)到治療冠心病心絞痛的目的，且聯(lián)合用藥安全性較高。