文 雯，胡家棟,2，高冬梅

（1. 楊凌職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥物與化工分院，陜西 楊凌712100；2. 西北農(nóng)林科技大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)院，陜西 楊凌712100）

前 言

烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)是由烯丙醇的羥基[1,3]遷移伴隨雙鍵移位組成的一類反應(yīng)。在天然產(chǎn)物全合成中，此異構(gòu)化反應(yīng)是一種將容易構(gòu)建的烯丙醇轉(zhuǎn)化為難以構(gòu)建的烯丙醇的有效手段[1]。七價(jià)錸（VII）中高錸酸（酐）酯類催化劑是一種溫和的催化烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)的試劑[1]。本文對(duì)近幾年錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)進(jìn)展及其在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

1 錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)

1997年，Osborn 等[2]首次報(bào)道了R3SiOReO3體系催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)（圖1a）。與V[3]、W[4]和Mo[5]的氧化物相比，此體系可以在室溫條件下進(jìn)行。然而，得到的是一對(duì)位置異構(gòu)體的混合物，說(shuō)明此催化反應(yīng)可逆。

圖1 錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)Fig. 1 The Re（VII）-catalyzed isomerization of allyl alcohol

為了打破這一熱力學(xué)平衡，提高異構(gòu)化反應(yīng)的區(qū)域選擇性從而增加該反應(yīng)的合成潛力，有機(jī)化學(xué)家們做了一系列工作。2005年，Morrill 等[6]對(duì)Ph3SiOReO3催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)的區(qū)域選擇性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。結(jié)果表明（圖1b），當(dāng)異構(gòu)化產(chǎn)物的雙鍵與苯環(huán)形成共軛時(shí)，反應(yīng)向形成熱力學(xué)穩(wěn)定產(chǎn)物的方向進(jìn)行；當(dāng)加入N,O- 雙（三甲基硅烷基）乙酰胺（BSA）時(shí)，由于BSA 對(duì)伯醇的硅烷化速率大于叔醇，占有動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，反應(yīng)朝生成伯醇的方向移動(dòng)。

2006年，Hansen 等[7]以Re2O7為催化劑，利用異構(gòu)化產(chǎn)物與烯基硼酸酯形成新的硼酸酯的策略，提高了反應(yīng)的區(qū)域選擇性（圖1b）。該反應(yīng)通過(guò)順式導(dǎo)向親電的硼酸酯捕獲了異構(gòu)化產(chǎn)物的醇羥基。在該反應(yīng)中，硅基保護(hù)的烯丙醇可以直接參與異構(gòu)化反應(yīng)。并且反應(yīng)的產(chǎn)物可以進(jìn)一步參與Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)。

可以看出，熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)手段均可提高異構(gòu)化反應(yīng)的區(qū)域選擇性，拓展了該異構(gòu)化反應(yīng)的合成潛力。

2 錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化串聯(lián)反應(yīng)

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)觀察和理論研究表明[2,8]，錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)（圖2）可能主要?dú)v經(jīng)協(xié)同的[3,3]- 重排過(guò)程（path a），獲得E 式構(gòu)型為主的產(chǎn)物。然而，少量Z 式產(chǎn)物的存在，以及手性轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中觀察到ee 值部分降低的現(xiàn)象[9]說(shuō)明該反應(yīng)也存在離子化- 重組過(guò)程（path b）?；谝陨蠙C(jī)理研究，合成化學(xué)家們利用部分極化的中間體I 和離子化的中間體II 作為親核或親電試劑，開(kāi)發(fā)了一系列錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化參與的串聯(lián)反應(yīng)。

圖2 錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)可能的機(jī)理Fig. 2 The possible mechanism of Re（VII）-catalyzed isomerization of allyl alcohol

首先，是中間體I 作為親核試劑參與的串聯(lián)反應(yīng)。2011年，Xie 等[10]以Re2O7為催化劑，利用錸（VII）氧化物與烯丙醇形成部分極化的中間體I 為親核試劑，以酮羰基、縮酮或Michael 受體作為親電試劑，發(fā)生烯丙醇異構(gòu)化/親核加成串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了螺環(huán)體系（圖3a）。在此反應(yīng)中，Re2O7除了作為烯丙醇異構(gòu)化試劑以外，還作為L(zhǎng)ewis 酸活化了親電試劑，使得反應(yīng)可以順利進(jìn)行。2013年，該小組[11]將酮羰基、環(huán)氧和α,β- 不飽和羰基化合物等親電試劑集成到一個(gè)線性分子上，通過(guò)Re2O7催化的烯丙醇異構(gòu)化與多步親核加成反應(yīng)串聯(lián)，一步構(gòu)建了多環(huán)體系（圖3b）。

2016年，Hu 等[12]報(bào)道了一種Re2O7催化的烯丙醇異構(gòu)化/oxa-Michael 加成串聯(lián)反應(yīng)，可以一步構(gòu)建順式雙環(huán)體系（圖3c）。該反應(yīng)在Re2O7催化下先發(fā)生烯丙基移位，然后對(duì)二烯酮進(jìn)行去對(duì)稱化加成反應(yīng)，非對(duì)映選擇性地構(gòu)建了氧雜雙環(huán)體系。若將Re2O7與BINOL 衍生的手性磷酸聯(lián)合使用[13]，可以獲得手性加成的雙環(huán)產(chǎn)物。

圖3 錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化串聯(lián)反應(yīng)Fig. 3 The Re（VII）-catalyzed isomerization tandem reaction of allyl alcohol

然后，是中間體II 作為親電試劑參與的串聯(lián)反應(yīng)。2017年，Wan 等[14]報(bào)道了Re2O7催化的單烯二醇的環(huán)醚化反應(yīng)構(gòu)建氧雜環(huán)（圖3d）。該反應(yīng)利用Re2O7催化烯丙醇形成烯丙基碳正離子，另一分子游離的醇羥基作為親核試劑對(duì)其進(jìn)行加成得環(huán)合產(chǎn)物。手性轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)得到的是完全消旋化的產(chǎn)物，進(jìn)一步佐證了該反應(yīng)歷經(jīng)離子化-- 重組的過(guò)程。同年，Rohrs 等[15]報(bào)道了Re2O7·SiO2催化的相同的環(huán)醚化反應(yīng)。應(yīng)用此反應(yīng)，該小組完成了Herboxidiene 及其類似物的全合成。

可以看出，應(yīng)用錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)的兩種不同中間體，與親電或親核反應(yīng)組成串聯(lián)反應(yīng)，可以提高異構(gòu)化反應(yīng)的區(qū)域選擇性，并且構(gòu)建出多樣的環(huán)狀骨架。

3 在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用

由于錸（VII）高效的催化能力和溫和的反應(yīng)條件，該類烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)被廣泛地應(yīng)用于天然產(chǎn)物的合成中。2000年，Trost 等[16]報(bào)道的用于調(diào)節(jié)乙酰膽堿受體表達(dá)而治療重癥肌無(wú)力和阿爾茲海默癥的藥物（-）-Galanthamine 的全合成中（圖4a），由于運(yùn)用常規(guī)的烯丙位氧化方法無(wú)法構(gòu)建出分子中的烯丙醇，因此通過(guò)環(huán)氧化、苯硒加成開(kāi)環(huán)和氧化消除幾步轉(zhuǎn)化構(gòu)建了異位的烯丙醇底物，最后在Ph3SiOReO3催化下發(fā)生烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)，最終以50%的異構(gòu)化收率合成了目標(biāo)分子。

2007年，Jung 等[17]報(bào)道的具有抗真菌活性和細(xì)胞毒活性的大環(huán)內(nèi)酯類海洋天然產(chǎn)物L(fēng)eucascandrolide A 的全合成中（圖4b），運(yùn)用了Re2O7催化的手性烯丙醇的異構(gòu)化反應(yīng)串聯(lián)縮醛化反應(yīng)以69%的收率構(gòu)建了半縮醛中間體。最終，此中間體經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化合成了目標(biāo)天然產(chǎn)物。

2013年，Volchkov 等[18]報(bào)道的具有體外抗人表皮瘤和小鼠淋巴瘤活性的大環(huán)內(nèi)酯類海洋天然產(chǎn)物（-）-Amphidinolide V 的全合成中（圖4c），運(yùn)用Re2O7催化的烯丙醇硅醚的異構(gòu)化反應(yīng)，通過(guò)形成穩(wěn)定的六元環(huán)硅醚的手段提高了反應(yīng)的區(qū)域選擇性，以85%的收率構(gòu)建了關(guān)鍵中間體。

圖4 錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)在全合成中的應(yīng)用Fig. 4 The application of Re（VII）-catalyzed isomerization of allyl alcohol in total synthesis of natural products

2017年，F(xiàn)loreancig 等[15]報(bào)道的具有剪接體抑制活性的潛在抗腫瘤的聚酮類化合物Herboxidiene的全合成中（圖4d），運(yùn)用了Re2O7·SiO2催化的烯丙醇異構(gòu)化串聯(lián)親核加成反應(yīng)，歷經(jīng)正離子-- 重組過(guò)程，以82%的收率構(gòu)建了吡喃環(huán)。最后，經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化完成了目標(biāo)分子的合成。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，錸（VII）催化的烯丙醇異構(gòu)化反應(yīng)具有高效、溫和的特點(diǎn)。反應(yīng)主要?dú)v經(jīng)協(xié)同的[3,3]重排途徑，也伴隨離子化- 重組過(guò)程。通過(guò)形成熱力學(xué)穩(wěn)定產(chǎn)物的策略可以提高異構(gòu)化反應(yīng)的區(qū)域選擇性。這一溫和高效的異構(gòu)化反應(yīng)為天然產(chǎn)物全合成中構(gòu)建難以獲得的烯丙醇結(jié)構(gòu)單元提供了有效的轉(zhuǎn)化策略，解決了包括抗阿爾茲海默癥的藥物（-）-Galanthamine 在內(nèi)的多種活性天然產(chǎn)物全合成的關(guān)鍵問(wèn)題，在新型醫(yī)藥、農(nóng)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)方面具有廣闊的應(yīng)用前景。