白 京，李 軍，陳恒文，何浩強(qiáng)，陳 光，惠小珊，王 階＊＊

（1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 咸陽 712046；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

《中國心血管報(bào)告2018》[1]示心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)2.9 億，其患病率在持續(xù)上升，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一[2]。其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心?。–oronary heart disease，CHD）為心血管疾病死亡的首要因素[3-4]，已經(jīng)嚴(yán)重危害到人類的健康。在中醫(yī)學(xué)中冠心病屬“胸痹心痛”范疇，其中血瘀證是冠心病的核心病機(jī)之一[5-6]，占經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠心病患者中醫(yī)證候的56.80%[7]，其診斷已趨于規(guī)范化。分子生物學(xué)是從分子水平闡明生命現(xiàn)象和本質(zhì)的科學(xué)，其發(fā)展為傳統(tǒng)的冠心病血瘀證的研究提供了新的生物技術(shù)和方法[8]。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)[9]是用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行定量分析研究的學(xué)科。而CiteSpace[10-11]是一個(gè)通過對(duì)特定領(lǐng)域文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量，探尋出學(xué)科領(lǐng)域演化的關(guān)鍵路徑及知識(shí)轉(zhuǎn)折點(diǎn)并繪制出可視化圖譜的軟件。本文利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析方法結(jié)合CiteSpace 軟件對(duì)納入的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行定量分析，探測該領(lǐng)域的發(fā)展軌跡、熱點(diǎn)、前沿等[12-13]，以期對(duì)CHD 血瘀證分子生物學(xué)的應(yīng)用與研究提供參考。

1 數(shù)據(jù)來源及研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）為檢索平臺(tái)檢索有關(guān)冠心病血瘀證分子生物學(xué)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索策略為選取檢索詞構(gòu)建檢索式進(jìn)行專業(yè)檢索，檢索式根據(jù)數(shù)據(jù)庫的不同而分別制定。檢索詞為：冠心病、心絞痛、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、胸痹、心痛、胸痛、血瘀證、生物標(biāo)志物、基因、蛋白質(zhì)、代謝、轉(zhuǎn)錄、分子等。檢索時(shí)間為各庫建庫-2020年1月20日。

1.3 文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合主題為冠心病血瘀證分子生物學(xué)研究的文獻(xiàn)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全、無法獲取全文的文獻(xiàn)；經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、報(bào)紙、會(huì)議類型的文獻(xiàn)；不符合主題的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)篩選

初始檢索795 篇文獻(xiàn)，利用NoteExpress3.2.0 軟件剔除232篇重復(fù)文獻(xiàn)，然后閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，嚴(yán)格根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)排除不符文獻(xiàn)256 篇，再次閱讀文題和摘要進(jìn)行復(fù)篩，必要時(shí)閱讀全文，排除不符文獻(xiàn)13篇，最終納入294篇文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)處理及分析

對(duì)納入的294篇文獻(xiàn)的不全信息進(jìn)行查找并補(bǔ)充完整，隨后導(dǎo)入至CiteSpace5.5.R2中，利用內(nèi)置的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器將其轉(zhuǎn)換成軟件認(rèn)可的格式進(jìn)一步對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)文量、年份、作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞做出文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)及可視化分析。

在生成的圖譜中，一個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一位作者、研究機(jī)構(gòu)或關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)的大小由頻次決定，頻次越高，節(jié)點(diǎn)就越大，節(jié)點(diǎn)圈中的顏色表示不同時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的頻次；節(jié)點(diǎn)之間的連線表示存在共現(xiàn)，線條的粗細(xì)表示共現(xiàn)強(qiáng)度，線條顏色代表時(shí)間，冷色調(diào)表示研究時(shí)間較早，暖色調(diào)表示研究時(shí)間較近[11]。

2 研究現(xiàn)狀分析

2.1 文獻(xiàn)特征及發(fā)表時(shí)間分析

建庫-2020年1月20日發(fā)表的關(guān)于冠心病血瘀證分子生物學(xué)研究的文獻(xiàn)共294 篇，其中期刊論文196篇，碩博士論文98 篇。2003年以前共發(fā)表7 篇文獻(xiàn)，說明此期間學(xué)者對(duì)冠心病血瘀證分子生物學(xué)方面的關(guān)注較少；自2003年開始學(xué)者對(duì)該方向的研究不斷增加，年發(fā)文量雖有波動(dòng)，但整體呈上升趨勢；2017年發(fā)表的論文量最高，有32 篇，占總數(shù)的10.88%；由于檢索時(shí)間的緣故，故2020年0 篇文獻(xiàn)不具代表性（圖1）。

圖1 CHD血瘀證分子生物學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布圖

2.2 作者分析

2.2.1 共現(xiàn)分析

作者共現(xiàn)圖譜根據(jù)施引文獻(xiàn)的作者合作繪制，兩位作者出現(xiàn)在同一篇文獻(xiàn)中即代表一次合作（圖2）。納入文獻(xiàn)的作者發(fā)文頻次排名前20的作者，其中發(fā)文量最高的作者是王階，其發(fā)文量為39 篇，占總發(fā)文量的13.27%；發(fā)文量≥10的作者有9位，總共發(fā)表154篇論文，占總數(shù)的52.38%，；王偉和鄭景輝的Centrality中介中心性最高為0.12（表1）。

圖2 CHD血瘀證分子生物學(xué)研究作者合作共現(xiàn)圖

表1 CHD血瘀證分子生物學(xué)發(fā)文排名前20學(xué)者

綜合各數(shù)據(jù)可以看出王階學(xué)者很早就投入于冠心病血瘀證分子生物學(xué)方面的研究，而且對(duì)于該領(lǐng)域的深入及發(fā)展做出了較高貢獻(xiàn)；中心性≥0.1 的視為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，王偉和鄭景輝發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)可重點(diǎn)關(guān)注；圖譜中可以看出此領(lǐng)域已經(jīng)形成5 個(gè)固定的合作團(tuán)隊(duì)，其分別以王階、袁肇凱、王偉、陳可冀、張紅栓為中心展開研究。

2.2.2 突現(xiàn)分析

對(duì)作者進(jìn)行Burst Terms 突發(fā)性探測，找出排名前10 的作者（表2）。王階作者的burst 強(qiáng)度最高，其在1997年-2006年期間對(duì)冠心病血瘀證分子生物學(xué)的研究呈突發(fā)式增長；其余9 位作者平均在2011年前后對(duì)該領(lǐng)域的研究增加；簡維雄、陳光、劉詠梅為該領(lǐng)域近幾年的熱門及前沿學(xué)者。

表2 排名前10的作者突現(xiàn)表

2.2.3 發(fā)文機(jī)構(gòu)及合作分析

對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，找出排名前5的機(jī)構(gòu)，分別為中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)，發(fā)文頻次及構(gòu)成比分別為35（11.9%）、27（9.18%）、25（8.5%）、24（8.16%）、21（7.14%）。中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院的發(fā)文量最高，頻次為35篇，為熱門研究機(jī)構(gòu)。

圖譜中節(jié)點(diǎn)最大的是中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，說明該機(jī)構(gòu)在此領(lǐng)域投入的研究較多，而其與北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的合作較為密切；該領(lǐng)域的研究主要以中國中醫(yī)科學(xué)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)為中心展開（圖3）。

圖3 研究機(jī)構(gòu)合作共現(xiàn)圖

2.3 關(guān)鍵詞分析

2.3.1 共現(xiàn)分析

提取出納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞，將表達(dá)意思相同的合并，如“冠心病”和“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化”可合并為“冠心病”，剔除無意義關(guān)鍵詞，找出頻次排名前20的關(guān)鍵詞（表3）。其中“冠心病”“血瘀證”因檢索策略的緣故，頻次最高。結(jié)合知識(shí)圖譜（圖4）可看出該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

表3 CHD血瘀證分子生物學(xué)文獻(xiàn)排名前20的關(guān)鍵詞

以下關(guān)鍵詞均為本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，而中介中心性＞0.1 的關(guān)鍵詞更是本領(lǐng)域的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，有代謝組學(xué)、miRNA、生物標(biāo)志物、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物學(xué)基礎(chǔ)。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

2.3.2 突現(xiàn)分析

用Burst Term 突發(fā)性探測找出排名前10 的突現(xiàn)詞，可以看出此領(lǐng)域一段時(shí)間內(nèi)學(xué)者們突然涌現(xiàn)的專注點(diǎn)以及隨著時(shí)間的更新所發(fā)生的轉(zhuǎn)移，結(jié)合關(guān)鍵詞知識(shí)圖譜可探測該領(lǐng)域的研究前沿（表4）。

表4 排名前10的關(guān)鍵詞突現(xiàn)表

3 研究熱點(diǎn)及前沿

綜合知識(shí)圖譜及相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，冠心病血瘀證在分子生物學(xué)層面的研究主要涉及病理生理機(jī)制、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、表達(dá)遺傳學(xué)、中醫(yī)證候、遺傳等方面。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)、知識(shí)圖譜及突現(xiàn)探測可知該領(lǐng)域近年來的研究熱點(diǎn)及前沿聚焦于以下幾個(gè)方面：

3.1 代謝組學(xué)

代謝組學(xué)的中介中心性達(dá)0.32，且于2010年-2013年突現(xiàn)，是此領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)及重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。代謝組學(xué)[14]是研究一個(gè)系統(tǒng)（細(xì)胞、組織或有機(jī)體）在給定條件下的整體代謝物的分布，是分子生物學(xué)的重要組成部分，其相關(guān)技術(shù)已經(jīng)廣泛的用于疾病的診斷[15]。代謝組學(xué)能夠通過檢測人體內(nèi)各種代謝物的變化來測量由疾病或醫(yī)療引起的人體內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)的變化，這在揭示復(fù)雜疾病的機(jī)制方面具有明顯的優(yōu)勢，尤其在判斷冠心病及其嚴(yán)重性方面靈敏度較高[16-17]，為冠心病中醫(yī)微觀辨證提供客觀依據(jù)。王勇[18]等采用NMR技術(shù)檢測制備的心肌缺血血瘀證小型豬和假手術(shù)的血清代謝物，結(jié)果顯示糖、脂質(zhì)代謝紊亂，檸檬酸通路異常與冠心病血瘀證密切相關(guān)。陳夏[19]等在課題前期檢測出葡萄糖、甘油、木糖醇、馬尿酸、油酸酰胺、丙酮為差異代謝物，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)CHD 血瘀證患者代謝產(chǎn)物通路主要為半乳糖代謝和酮體的合成與降解通路。代謝組學(xué)的相關(guān)研究從分子層面對(duì)冠心病血瘀證的發(fā)病機(jī)制及診斷和治療提供客觀依據(jù)，促進(jìn)了該領(lǐng)域的發(fā)展。

3.2 DNA甲基化

DNA 甲基化是一種重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)。異常的DNA 甲基化表達(dá)引起相應(yīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)紊亂是冠心病發(fā)生進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)。

唐梅森[20]等運(yùn)用焦磷酸測序技術(shù)檢測受試者的外周血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHD 血瘀證患者的ER-α、Gp6 基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)高于健康人，并提出ER-α基因位點(diǎn)rs117301可能和CHD 血瘀證的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性。陳光[21]等運(yùn)用Sequenom質(zhì)譜檢測技術(shù)，研究CHD血瘀證患者IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)，結(jié)果顯示血瘀證患者IL-6 基因啟動(dòng)子甲基化水平存在高于非血瘀證組的趨勢。目前從DNA 甲基化角度[22]去探索CHD血瘀證的實(shí)質(zhì)是此領(lǐng)域的熱點(diǎn)及前沿之一，為該領(lǐng)域的研究提供了更多的客觀依據(jù)。

3.3 中醫(yī)證候

中醫(yī)證候[23-24]實(shí)質(zhì)研究較為復(fù)雜，其對(duì)中醫(yī)現(xiàn)代化的發(fā)展有重大意義。辨證，是中醫(yī)理論的核心，而現(xiàn)代中醫(yī)證候研究需要找出合適的方法來揭示其潛在的機(jī)制，從分子生物學(xué)層面去闡釋中醫(yī)證候是該領(lǐng)域的研究前沿[25-26]，為中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)的探索提供了新的技術(shù)和思路。

4 討論

本文基于CNKI、萬方、VIP、SinoMed 4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫對(duì)冠心病血瘀證分子生物學(xué)方面做出了文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究，利用CiteSpace 的可視化分析功能將納入文獻(xiàn)之間的關(guān)系以知識(shí)圖譜的方式展現(xiàn)出來，幫助我們更直觀的了解該領(lǐng)域的研究歷史、發(fā)展軌跡、研究熱點(diǎn)及前沿等。

該領(lǐng)域的文獻(xiàn)量逐年上升，表明對(duì)其的研究在不斷增加，但總體文獻(xiàn)量較低，研究還不夠深入；研究學(xué)者已形成數(shù)個(gè)固定團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)中作者的合作緊密，但各團(tuán)隊(duì)之間缺乏合作；存在固定的研究機(jī)構(gòu)，但各研究機(jī)構(gòu)之間合作較少，各團(tuán)隊(duì)及機(jī)構(gòu)之間應(yīng)加強(qiáng)合作，分享及交流不同的研究心得和成果，以促進(jìn)該領(lǐng)域更深的發(fā)展。

關(guān)鍵詞能反映出一篇文章的主題及側(cè)重點(diǎn)，也能看出該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。通過關(guān)鍵詞頻次表、知識(shí)圖譜可看出研究的熱點(diǎn)涉及病理生理機(jī)制、組學(xué)、中醫(yī)證候等方面。其中組學(xué)技術(shù)近年來飛速發(fā)展，不同的組學(xué)可以揭示不同的問題，對(duì)冠心病血瘀證分子層面的研究各有價(jià)值。但目前的研究多是單組學(xué)的平行研究，可進(jìn)行多組學(xué)、多技術(shù)的融合，并將組學(xué)技術(shù)與中醫(yī)證候的實(shí)質(zhì)研究相結(jié)合，使中醫(yī)證候更加規(guī)范化、科學(xué)化。而最主要的熱點(diǎn)及前沿聚焦于以下三個(gè)方面：代謝組學(xué)、DNA甲基化、中醫(yī)證候。

本研究未納入外文文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，結(jié)果可能較局限，故期今后能進(jìn)行更全面的研究，從而全面的了解該領(lǐng)域，并期望該領(lǐng)域的研究越來越深入，促進(jìn)對(duì)冠心病血瘀證的發(fā)病機(jī)制及發(fā)展過程的深入理解和研究，提高疾病的診斷水平及臨床療效，使最終能達(dá)到防治冠心病的目的。