周 萌, 魏 華

(揚州市蘇北人民醫(yī)院, 江蘇 揚州 225009)

結(jié)締組織病(CTD)是一類機體結(jié)締組織受累的疾病,包括干燥綜合征(SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多肌炎或皮肌炎(DM)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)、ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)等。該類疾病臨床表現(xiàn)可累及皮膚、骨骼關(guān)節(jié)、肌肉、心血管、呼吸、泌尿、造血、中樞神經(jīng)等多臟器系統(tǒng)[1],其中CTD 繼發(fā)性間質(zhì)性肺病即 CTD-ILD是CTD病變累及呼吸系統(tǒng)的主要病變,可引起低氧血癥、限制性通氣功能障礙、彌散功能降低及雙肺纖維化、蜂窩肺改變,最終可導(dǎo)致肺動脈高壓或呼吸衰竭等嚴重危及生命的不良后果,是導(dǎo)致CTD患者死亡的重要因素[2]。目前 CTD-ILD治療常用的方案有：激素、激素聯(lián)合免疫抑制劑、抗肺纖維化藥物以及血漿置換等[3]。藥物臨床研究報道，抗肺纖維化藥物吡非尼酮可以顯著延緩特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者的肺功能惡化,改善無疾病進展生存期等指標[4]。本研究探討吡非尼酮治療CTD-ILD此類非特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床療效及安全性。

1 研究方法

1.1 一般資料

收集某三甲醫(yī)院2018年8月至2019年3月風濕免疫科就診的CTD-ILD患者,將服用吡非尼酮的患者為觀察組,未服用吡非尼酮者為對照組,每組各20例。兩組患者一般資料見表1，比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 選入標準

CTD診斷參照符合國際通用的風濕病協(xié)會制定的各類風濕病分類標準,包括SS、SLE、DM、SSc、RA;AAV 參照1993年美國Chapel Hill會議制定的分類診斷標準;未分化結(jié)締組織病(UCTD)參照 1998 年 Mosca 提出的分類標準;混合性結(jié)締組織病(MCTD)參照1987年Sharp診斷標準。40例患者的CTD類型詳見圖1。

圖1 兩組患者CTD類型

ILD診斷則結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學改變、肺功能檢測及病理學結(jié)果，具體為:(1)咳嗽咳痰、胸悶氣喘等臨床表現(xiàn),聽診可及Velcro啰音;(2)高分辨率 CT(HRCT)存在磨玻璃影、網(wǎng)格改變、蜂窩狀改變、實變病灶、結(jié)節(jié)、牽拉性支氣管擴張改變、胸膜改變、樹芽影(≥1 項);(3)肺功能提示存在限制性通氣功能障礙、彌散功能降低;(4)肺活檢病理學表現(xiàn)符合 2002 年ATS/ERS制定的7 種病理學表現(xiàn)。具備上述四項中任兩項,即可診斷。

其它標準：未合并其他器官部位感染者；患者及其家屬均知情同意參與本研究并簽署知情同意書；未合并嚴重營養(yǎng)不良者；年齡>18周歲者。

排除標準:存在嚴重循環(huán)、消化道、泌尿系統(tǒng)疾病患者;既往存在慢性阻塞性肺病、哮喘、肺結(jié)核等其他呼吸道病變患者;存在嚴重溝通障礙或心理精神疾病患者;對治療藥物及吡非尼酮過敏或無法耐受者;患者及其家屬自愿退出本研究者;治療順從性較差者。

1.3 用藥方法

對照組進行常規(guī)治療,包括激素、免疫抑制劑、吸氧、抗感染等治療。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用了吡非尼酮(北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格為100mg)，服用劑量:初始口服劑量為200mg/次,每日三次,兩周內(nèi)逐步加量,觀察組最高用藥劑量500mg/次,每日三次,具體用藥詳見表2。

表2 兩組患者用藥情況

兩組患者均治療3個月。

1.4 觀察指標

臨床癥狀改善指標:效果評價標準參照《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治循證指南》[5]。顯效:無咳嗽咳痰癥狀,活動后無氣急氣喘,無呼吸困難,兩肺聽診未及啰音;有效:仍有陣發(fā)性咳嗽,安靜狀態(tài)下無胸悶氣喘癥狀,兩肺聽診啰音較前吸收;無效:咳嗽氣喘等臨床癥狀未見改善甚至加重。計算總有效率為顯效和有效所占比例之和。

影像學指標:根據(jù)2位放射科醫(yī)師背對背讀片,對比患者治療前后HRCT變化情況。

肺功能指標:比較治療前后肺功能指標(FVC%)。

安全性指標: 用藥后副反應(yīng)、不良事件等。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 研究結(jié)果

2.1 臨床癥狀緩解情況

觀察組患者臨床癥狀緩解總有效率明顯高于對照組,兩組間差異有統(tǒng)計學意義,見表3。

表3 兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況

2.2 影像學改變

觀察組患者治療后其高分辨CT(HRCT)檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)率達20%,其中明顯好轉(zhuǎn)1例,較對照組明顯增高,但兩組分別有65%及70%的患者治療后CT無明顯改變,兩組好轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義,見表4。

表4 兩組患者治療前后HRCT改善情況

2.3 肺功能指標比較

治療前,兩組患者的 FVC%水平相當,有比較價值(p>0.05);治療后,兩組的FVC%水平均較前升高,同時觀察組的FVC%增幅明顯高于對照組,比較兩組患者治療前后的改善率,其差異均具有統(tǒng)計學意義(p=0.03),見表5。

表5 兩組患者治療前后肺功能改善情況

2.4 治療安全性及不良反應(yīng)

在試驗期間,兩組患者均未出現(xiàn)急性加重,其中觀察組 20例患者中2例出現(xiàn)消化道癥狀,分別為腹脹及惡心反胃,兩例患者在堅持服藥1月后上述癥狀緩解,1 例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,在藥量減量及加用降酶治療后好轉(zhuǎn),1例出現(xiàn)四肢及軀干散在紅色斑丘疹,有光敏性,予局部外用藥物及口服抗過敏治療藥物后有緩解,患者未減少藥物劑量。對照組患者中 1例出現(xiàn)消化道癥狀,1例出現(xiàn)肝酶升高,沒有患者出現(xiàn)光過敏及皮疹,所有患者不良反應(yīng)通過對癥處理均可耐受,無患者中途退出。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表6。

表6 兩組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

本研究的40例病例中,DM繼發(fā)ILD比例為最高(20%),其次為SS(17.5%)、SSc(15%)。雖CTD類型不同,但繼發(fā)ILD機制類似于IFP,不同之處在于局部細胞免疫及體液異常往往先發(fā)生,引起局部免疫炎癥反應(yīng),觸發(fā)如基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等細胞因子和趨化因子的分泌及活化,逐步導(dǎo)致組織纖維化的發(fā)生[6]。

吡非尼酮作為抗纖維化藥物能夠抑制膠原合成、減少細胞外基質(zhì)和阻止成纖維細胞增殖,從而發(fā)揮抗纖維化作用。同時,吡非尼酮也具有抗炎作用,通過降低脂多糖等前炎癥因子的表達、減少中性粒細胞募集和炎癥細胞聚集等途徑阻斷炎癥對纖維化的啟動作用[7]。

本研究結(jié)果顯示，采用吡非尼酮治療的CTD-ILD患者臨床總有效率優(yōu)于常規(guī)治療者,其中顯效的比值明顯高于單純激素聯(lián)合免疫抑制劑治療組,表明吡非尼酮治療其臨床療效更為顯著,能有效緩解患者臨床癥狀;通過計算改善率評估治療前后肺功能改善情況,發(fā)現(xiàn)觀察組及對照組治療后FVC%數(shù)值較前升高,同時相較于對照組,觀察組治療后FVC%水平上升幅度明顯大于對照組,說明運用吡非尼酮后患者肺功能改善效果較未聯(lián)合使用者更佳。但比較兩組治療前后HRCT,兩組分別有65%及70%病例治療前后大致相仿,兩組好轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計學差異,原因可能為激素、免疫抑制劑或吡非尼酮治療均不能顯著減少已有的肺纖維化,但能明顯減緩肺纖維化進展速度。

吡非尼酮最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)和皮疹,本研究收集的20例患者中僅有2例有輕微胃腸道反應(yīng),1例出現(xiàn)一過性皮疹,未出現(xiàn)光敏性皮疹,3例患者均未減少用量,1例患者出現(xiàn)肝酶升高,在減少藥量及保肝治療后好轉(zhuǎn),說明吡非尼酮可用于長期治療CTD-ILD，具有較好的安全性。

4 結(jié)論

研究表明,吡非尼酮治療結(jié)締組織并發(fā)肺間質(zhì)病變的臨床療效顯著,可有效改善患者肺功能,改善患者呼吸道癥狀及低氧血癥,提高患者生活質(zhì)量,安全性高,值得臨床借鑒。但鑒于本研究為回顧性病例分析,樣本量不大,仍需要臨床進一步積累資料,進行嚴格設(shè)計的隨機雙盲對照研究證實吡非尼酮對于結(jié)締組織相關(guān)肺間質(zhì)病變治療的有效性及安全性。