魏超新, 霍春勇, 劉國彥

魏超新, 霍春勇, 劉國彥, 廈門大學附屬中山醫(yī)院胃腸外科 福建省廈門市 361000

核心提要： 免疫營養(yǎng)和中醫(yī)藥在消化道腫瘤(digestive tract tumor, DT)患者接受手術(shù)、放化療等抗腫瘤治療過程中都起到了調(diào)節(jié)免疫功能、改善營養(yǎng)狀況、改善生存質(zhì)量的作用.也有研究表明免疫營養(yǎng)素和中藥提取成分可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng), 起到抗腫瘤的作用.因此二者在DT綜合治療中有著重要的地位和應用前景.

0 引言

根據(jù)最新發(fā)布的中國惡性腫瘤流行病學數(shù)據(jù)： 發(fā)病率最高的前五位腫瘤中, 消化道腫瘤(digestive tract tumor,DT)占3位, 分別是胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌; 死亡率最高的前五位腫瘤中, DT占4位, 分別是肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌[1].DT已嚴重威脅到我國人民健康水平.近年來, 治療DT的方法也取得了巨大的突破.人們已認識到現(xiàn)有的各種治療手段都有其一定的特點和局限性,因此多學科協(xié)作的腫瘤綜合治療的概念應運而生, 經(jīng)過幾十年發(fā)展已成為當今腫瘤治療的一個科學、合理的新型模式[2].隨著營養(yǎng)治療廣泛用于臨床及醫(yī)療新技術(shù)的發(fā)展, 免疫營養(yǎng)在DT綜合治療中發(fā)揮的作用越來越受到人們的重視[3].在我國, 中醫(yī)治療腫瘤的整體觀念和辯證論治的理念, 以及中藥成分在調(diào)整機體免疫功能, 維持機體整體性功能穩(wěn)定等在DT的綜合治療中有著得天獨厚的優(yōu)勢.本文將對DT綜合治療發(fā)展現(xiàn)狀、免疫營養(yǎng)和中醫(yī)藥在DT綜合治療中所起到的輔助作用以及應用前景等方面作一綜述.

1 DT綜合治療的概念

傳統(tǒng)的DT治療措施包括手術(shù)和放化療, 治療方式比較單一, 在消滅腫瘤細胞的同時也對機體造成巨大的打擊, 如免疫抑制、營養(yǎng)不良等.機體的免疫抑制和營養(yǎng)不良導致的腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移是治療DT失敗的主要原因, 另外腫瘤局部治療的不徹底也是復發(fā)的重要原因[4].鑒于過去單一治療惡性腫瘤的局限性, 上個世紀六七十年代我國專家提出腫瘤綜合治療的概念.根據(jù)病人的具體情況, 如機體情況、病理類型、浸潤范圍(病理分期)和發(fā)展趨勢, 合理地、有計劃地應用現(xiàn)有的治療手段的最佳組合, 以期較大幅度地提高治愈率、延長生存期、提高生活質(zhì)量.目前DT的綜合治療措施包括手術(shù)治療、放化療、介入治療、生物治療、中醫(yī)中藥治療等,手術(shù)和放化療仍然是目前公認具有肯定療效的治療手段.綜合治療不是幾種治療措施的簡單疊加, 而是各個學科互相補充, 取長補短, 以最適當?shù)慕?jīng)濟費用取得最好的治療效果[5].腫瘤綜合治療根據(jù)患者的全身情況和腫瘤的具體特征, 制定的綜合治療模式不僅僅是注重取得殺滅腫瘤細胞、縮小腫瘤體積的近期療效, 更注意保護病人的免疫功能和機體的正氣, 進行辯證論治, 才不會導致抗腫瘤治療過后患者免疫系統(tǒng)功能下降, 機體整體性功能失調(diào)等狀況, 從而提高患者預后與生活質(zhì)量[6].

2 免疫營養(yǎng)在DT綜合治療中的作用

免疫營養(yǎng)是指應用一些特定的、能改善腫瘤患者營養(yǎng)狀況及調(diào)節(jié)機體免疫和炎癥反應的營養(yǎng)物質(zhì), 從而減少感染及非感染并發(fā)癥、縮短住院時間、提高治療效果[7].這符合了腫瘤綜合治療中“保護患者的免疫功能和機體正氣, 以及注重抗腫瘤遠期療效”的內(nèi)涵.目前研究較多的免疫營養(yǎng)素包括精氨酸(arginine,Arg); 谷氨酰胺(glutamine, Gln); ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 Polyunsaturated fatty acids, ω-3PUFA); 核苷酸; 維生素類主要包括維生素C、維生素D以及維生素E等; 微量元素包括鋅、硒等; 以及具有免疫調(diào)節(jié)功能的腸道益生菌[8].近年來免疫營養(yǎng)在DT綜合治療中發(fā)揮的作用越來越受到人們的重視.

1992年Daly等[9]最早研究了含Arg、ω-3PUFA及核苷酸的免疫營養(yǎng)配方對上DT患者術(shù)后恢復的影響.應用免疫營養(yǎng)治療的患者術(shù)后感染以及非感染并發(fā)癥的發(fā)生率降低, 淋巴細胞有絲分裂加快.此后關(guān)于免疫營養(yǎng)治療的研究涉及腫瘤患者的手術(shù)、放化療等多個治療過程.

2.1 免疫營養(yǎng)在DT患者術(shù)后快速康復中的優(yōu)勢作用 快速康復外科(fast-track surgery, FTS)由丹麥哥本哈根的Henrik Kehlet教授[10]于1997年提出.FTS是在圍手術(shù)期采取一系列的綜合措施, 減輕應激反應, 減少術(shù)后并發(fā)癥, 縮短康復時間.已有研究表明, 術(shù)前給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持, 可顯著改善結(jié)腸癌患者預后.趙東峰等[11]對60例結(jié)腸癌患者術(shù)前7 d開始分別進行腸內(nèi)免疫營養(yǎng)、標準腸內(nèi)營養(yǎng)以及腸外營養(yǎng)支持, 結(jié)果顯示： 腸內(nèi)免疫營養(yǎng)組的血清營養(yǎng)指標、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及康復狀況均優(yōu)于其他兩組(P＜0.05).花園園[12]對80例胰腺癌患者進行術(shù)后早期腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持, 發(fā)現(xiàn)早期腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持組的營養(yǎng)狀況、免疫功能較早期腸內(nèi)常規(guī)營養(yǎng)支持組好, 胃腸道功能恢復時間較對照組快(P＜0.001).2012年Marimuthu等[13]納入了26項隨機對照試驗, 共2497名胃腸道手術(shù)患者的薈萃分析, 證明了圍手術(shù)期免疫營養(yǎng)支持能顯著減少擇期手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生感染和傷口并發(fā)癥的幾率, 縮短住院時間.加速康復外科圍術(shù)期營養(yǎng)支持中國專家共識(2019版)[14]認為, 免疫營養(yǎng)可以改善DT患者的營養(yǎng)狀況, 有利于提高機體免疫力、控制急性炎性反應、保護腸黏膜屏障功能, 降低并發(fā)癥發(fā)生率.這些都表明免疫營養(yǎng)在FTS中發(fā)揮巨大的優(yōu)勢作用.

2.2 免疫營養(yǎng)在DT患者放化療中的作用 大部分的DT患者在整個治療期間需要放療和(或)化療, 然而放化療在消滅腫瘤細胞的同時也會導致免疫抑制、營養(yǎng)不良以及一系列的毒副作用, 影響患者的治療耐受性.免疫營養(yǎng)在放化療中起著“保駕護航”的作用, 提高患者接受抗腫瘤治療的耐受性.有研究表明[15], 免疫營養(yǎng)能通過調(diào)節(jié)免疫細胞表型和基因表達, 增強其免疫功能; 同時免疫營養(yǎng)使機體更容易適應放化療誘導的全身炎癥反應和氧化應激.2014年發(fā)表的一項關(guān)于對71例食管癌患者行同步放化療期間應用免疫營養(yǎng)治療的RCT[16]顯示, 免疫營養(yǎng)的治療組與標準營養(yǎng)支持的對照組相比,治療組C-反應蛋白(P= 0.001)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)(P= 0.014)升高不如對照組明顯.CD3、CD4、CD8、白細胞計數(shù)、多形核細胞和淋巴細胞計數(shù)均高于對照組(P＜0.05).表明免疫營養(yǎng)可減輕放、化療引起的炎癥反應, 維持機體免疫功能.Miyata等[17]也對61例食管癌新輔助化療患者在化療過程中隨機給予的ω-3PUFA增強的免疫營養(yǎng)支持和標準營養(yǎng)支持, 其中治療組(ω-3PUFA增強的免疫營養(yǎng)支持)口腔炎發(fā)生率明顯低于對照組(P＜0.018).治療組的腹瀉發(fā)生率相對低于對照組(P＜0.068).治療組的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平的升高明顯低于對照組.可見ω-3PUFA增強的免疫營養(yǎng)支持可降低化療引起的黏膜毒性反應, 如口腔炎和腹瀉, 并在化療期間起到保肝作用.此外臺灣胃腸病學會2018年發(fā)布的一篇關(guān)于食管癌營養(yǎng)治療的共同聲明[18]中也指出, 腸內(nèi)免疫營養(yǎng)可以降低食管癌患者化療引起的黏膜炎的嚴重程度, 維持同步放化療期間的免疫功能和營養(yǎng)狀況.1995年Daly等[19]的研究小組還發(fā)現(xiàn), 在上DT患者出院的放、化療期間繼續(xù)應用添加Arg和ω-3PUFA的空腸營養(yǎng)能提高患者對放、化療的耐受性和治療效果, 降低放化療引起的再住院率.歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會指南[20]認為當腫瘤患者存在系統(tǒng)性炎癥時, 全身蛋白質(zhì)合成代謝極為困難時, 應推薦免疫營養(yǎng)支持; 對于無法治愈的腫瘤患者, 伴有體重降低和營養(yǎng)攝入不足時, 應用“免疫增強型”腸外營養(yǎng)可能有益.可見在接受放、化療的患者中予以免疫營養(yǎng)支持對患者的療效是有益的.

2.3 免疫營養(yǎng)的作用機制 (1)提供營養(yǎng)底物, 改善營養(yǎng)狀況： 免疫營養(yǎng)首先是營養(yǎng)支持, 提供機體代謝所需能量物質(zhì), 改善營養(yǎng)狀況[7]; (2)保護腸黏膜屏障功能： Gln及Arg作為營養(yǎng)物質(zhì)可修復腸上皮, 保護腸黏膜免疫屏障作用; 另外腸道益生菌可維持腸道正常菌群平衡, 拮抗有害病菌, 都起到維持胃腸道黏膜屏障功能的作用, 防止腸道細菌和毒素易位, 引起腸源性感染[21]; (3)增強免疫細胞防御功能： Arg、Gln、ω-3PUFA、核苷酸、維生素、鋅、硒等可促進淋巴細胞增殖、分化及細胞因子的產(chǎn)生, 促進巨噬細胞等的殺傷作用, 增強免疫系統(tǒng)的防御作用[22]; (4)直接抗腫瘤作用： ω-3PUFA、硒等可通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成從而發(fā)揮抗腫瘤作用[23]; (5)抗氧化作用：Gln能促進谷胱甘肽的合成, 抑制氧自由基誘導的細胞毒性, 維持免疫細胞的殺傷活性; 維生素和微量元素都可參與機體抗氧化作用, 起到免疫調(diào)節(jié)作用; (6)調(diào)節(jié)局部與全身炎癥反應： ω-3PUFA可通過抑制T淋巴細胞和脾細胞對有絲分裂原的反應, 抑制樹突狀細胞基因的表達, 抑制細胞因子的表達, 如白介素(interleukin, IL)-1、IL-6、TNF-α等細胞因子.并通過調(diào)節(jié)跨膜受體介導的信號轉(zhuǎn)導或核受體介導信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)揮抗炎作用[24].

免疫營養(yǎng)目前已逐漸應用于DT的綜合治療中.免疫營養(yǎng)的提高免疫力、改善營養(yǎng)狀況和抗腫瘤的特性,極大地豐富DT綜合治療的內(nèi)涵 .雖然免疫營養(yǎng)的療效尚存在爭議, 但我們?nèi)匀豢梢钥吹狡湓贒T綜合治療中所展現(xiàn)的獨特作用及廣闊的應用前景.

3 中醫(yī)藥在DT患者綜合治療中的應用

在我國, 中醫(yī)藥治療腫瘤已有數(shù)千年的歷史, 積累了豐富的經(jīng)驗.中醫(yī)學強調(diào)“辯證論治”, 注重保護患者內(nèi)環(huán)境的平衡, 提高免疫力, 維持機體正氣.在改善患者生活質(zhì)量方面有著較好的作用, 這與腫瘤綜合治療的理念不謀而合.另外中醫(yī)藥在與手術(shù)、放化療等西醫(yī)治療過程的配合可起到減毒增效的作用, 在改善癥狀、治療并發(fā)癥、預防腫瘤復發(fā)等方面均有作用.

3.1 中醫(yī)藥在術(shù)后康復中的作用 中醫(yī)認為, 腹部外科術(shù)后因創(chuàng)傷、失血、麻醉、機體氣血運行無力, 胃腸功能失調(diào), 清氣不升, 濁氣不降, 阻于中焦, 腑氣難通.黎國鋒等[25]對69例行胃癌根治術(shù)患者進行分組, 對照組予以胃腸道手術(shù)圍手術(shù)期常規(guī)治療(術(shù)前灌腸、禁食、禁飲, 術(shù)后胃腸減壓并根據(jù)胃腸功能恢復逐步恢復流食、半流食、普食).觀察組在此常規(guī)治療基礎(chǔ)上術(shù)后第1天開始予以針灸, 并以制半夏、蘇子、大腹皮、厚樸制成敷料, 避開縫合傷口持續(xù)敷于臍部, 結(jié)果顯示, 觀察組的腸鳴音恢復時間和首次肛門排氣時間均短于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).觀察組進流質(zhì)的時間亦短,與對照組對比, 差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).住院天數(shù)對比, 觀察組明顯短于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).表明中醫(yī)干預可促進腹部術(shù)后胃腸功能的恢復.另有文獻表明中醫(yī)食療可調(diào)節(jié)炎癥應激、調(diào)節(jié)免疫促進DT術(shù)后的康復[26].

3.2 中醫(yī)藥在放、化療過程中的作用 中醫(yī)藥對放、化療的減毒作用以“辯證論治”為理論基礎(chǔ), 以現(xiàn)代實驗研究結(jié)果為依據(jù), 針對放、化療所致的骨髓抑制、免疫抑制、肝腎功能損害、消化道反應等副作用, 以“扶正培本”為主, 輔以補益氣血、養(yǎng)肝益腎、健脾和胃等法進行辯證施治, 起到了明顯的療效[27].周冠強等[28]用實驗證明了參麥注射液對60Co照射所致的小鼠外周血白細胞和骨髓有核細胞數(shù)減少的治療有效.王燕虎[29]應用香砂六君子湯加減治療化療后胃腸道反應患者70例, 結(jié)果顯示治療組胃腸道反應改善明顯優(yōu)對照組(P＜0.01),治療組生活質(zhì)量改善明顯優(yōu)于對照組(P＜0.01).骨髓抑制是放化療最常見的并發(fā)癥之一, 往往造成患者不能足量完成放化療, 或者導致患者嚴重的感染而病死, 嚴重影響了抗腫瘤治療的耐受性和療效.王國方[30]用益氣生血湯防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制, 對照組采用常規(guī)治療, 治療組在常規(guī)治療上加益氣生血湯, 結(jié)果化療后治療組的白細胞、紅細胞、血小板均高于對照組(P＜0.01), 治療組使用粒細胞集落刺激因子的劑量顯著低于對照組(P＜0.01).另外, 化療期間肝腎損害也是影響療效的一大阻礙.王凌凌等[31]將異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽對化療后肝損傷的治療效果進行對比, 結(jié)果顯示異甘草酸鎂治療化療后肝損傷有效率高達93.94%, 顯著高于還原性谷胱甘肽的治療有效率(P＜0.05), 提示異甘草酸鎂對化療后肝損傷治療效果顯著, 并且優(yōu)于還原性谷胱甘肽.

3.3 中醫(yī)藥在晚期惡病質(zhì)的DT患者姑息治療中的作用 晚期的DT患者常因腫瘤消耗、內(nèi)分泌代謝紊亂、營養(yǎng)攝取障礙、傷害性抗腫瘤治療等因素造成惡病質(zhì)[32].對于晚期嚴重惡病質(zhì)的DT患者, 臨床多采用姑息性治療手段.中醫(yī)藥在DT患者姑息性治療中有著得天獨厚的優(yōu)勢.中醫(yī)的特點是整體調(diào)理, 辯證論治, 減輕晚期患者的各種癥狀, 增強免疫功能, 抑制或延緩腫瘤的生長, 而提高患者的生活質(zhì)量和生存期[33].中醫(yī)學認為晚期惡病質(zhì)臨床特征符合中醫(yī)“虛證”表現(xiàn), 扶正制劑能夠扶助衰竭患者的正氣, 增強對抗腫瘤的能力, 治療應著重從“虛”入手, 以補益、扶正為主.劉子鳳等[34]對39例DT惡病質(zhì)患者, 采用參芪扶正注射液(每250 mL中含黨參、黃芪各10 g)及營養(yǎng)支持治療, 治療后DT惡病質(zhì)組較治療前食欲改善、體重指數(shù)及卡氏評分均有所增加(P＜0.05), 差異均有統(tǒng)計學意義.惡性腹水是晚期DT患者常見的并發(fā)癥, 多由腫瘤進展或腫瘤轉(zhuǎn)移癌引起, 是病情惡化或預后不良的標志.周凌陽等[35]對晚期胃癌腹水患者采用腹腔抽液后注入順鉑、利多卡因和地塞米松40例(對照組1), 腹腔抽液注藥后口服中藥治療40例(對照組2), 腹腔腹腔抽液注藥后口服中藥加中藥外敷40例(觀察組), 結(jié)果觀察組在腹水消退、腫瘤標志物水平下降及生活質(zhì)量改善方面均明顯優(yōu)于兩對照組(P＜0.05).對照組2療效優(yōu)于對照組1(P＜0.05).表明中藥內(nèi)服外敷聯(lián)合腹腔灌注化療藥具有更明顯療效.癌性疼痛是中晚期腫瘤患者最常見、最痛苦的癥狀之一, 嚴重影響患者的生活質(zhì)量, 中藥治療癌痛有副作用小、無成癮性等優(yōu)點.近年來,關(guān)于中醫(yī)藥治療癌痛的試驗和臨床研究,取得一定的進展[36].

3.4 中醫(yī)藥治療DT的機制 中醫(yī)藥在抗腫瘤機制上與現(xiàn)時代醫(yī)學的腫瘤生物治療有異曲同工之處.現(xiàn)已證實, 許多中藥里的有效成份可起到生物調(diào)節(jié)應答、細胞毒、抗突變、誘導腫瘤細胞分化和凋亡、抑制血管生長等作用[37].有研究表明黃芪和豬苓多糖可激活巨噬細胞, 促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化, 誘導細胞因子生成, 刺激自然殺傷細胞增殖并提高其活性, 激活補體系統(tǒng)[38].許多中藥或復方具有抗突變作用, 如： 甘草甜素、當歸等中藥能阻斷二乙基亞硝胺所致大鼠的肝癌前病變.此外六味地黃丸、黃芪、白術(shù)、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突變作用[39].誘導腫瘤細胞凋亡是當今腫瘤治療研究的熱點, 有報道[40]小柴胡湯可作用于肝癌細胞引起細胞凋亡.另有實驗發(fā)現(xiàn)[41]甘草甜素具有增強肝癌細胞自噬活性, 誘導細胞自噬性死亡的能力, 具備極大的臨床應用潛力.腫瘤的生長與腫瘤血管生成關(guān)系密切, 抑制腫瘤血管形成是重要的抗腫瘤途徑之一.何芳等[42]用實驗證明了人參皂苷Rg3具有抑制肝癌組織內(nèi)微血管生成的功能.這些治療原理都與現(xiàn)代醫(yī)學中生物治療相似, 這為我們研發(fā)腫瘤生物治療藥物提供了豐富的原材料.

圖1 免疫營養(yǎng)與中醫(yī)藥在消化道腫瘤綜合治療中的作用.

4 中醫(yī)藥與免疫營養(yǎng)在DT綜合治療中的前景展望

目前西醫(yī)在DT患者的防治中仍然處于主導地位, 但手術(shù)、放療、化療等抗腫瘤方法對機體所造成的不良影響尚無有效的預防措施.即使手術(shù)成功切除腫瘤, 許多患者也無法耐受術(shù)后的放、化療, 影響患者生活質(zhì)量.中醫(yī)強調(diào)與現(xiàn)代醫(yī)學治療技術(shù)和手段有機結(jié)合, 注重機體整體性和系統(tǒng)性的調(diào)理, 恢復機體因抗腫瘤治療過程中所致的整體性功能失調(diào), 降低放、化療的毒副作用,減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā), 改善晚期患者生活質(zhì)量, 延長帶瘤生存期[43].另外, 現(xiàn)已有許多中藥提取的多糖成分已被證明具有類似于腫瘤生物治療原理的作用, 如調(diào)解免疫、誘導生成抗腫瘤細胞因子、影響腫瘤細胞生化代謝過程等, 從而達到抗腫瘤的作用[44].免疫營養(yǎng)與中醫(yī)藥在DT綜合治療中的具有相似的作用, 免疫營養(yǎng)能改善腫瘤患者營養(yǎng)狀況及調(diào)節(jié)機體免疫和炎癥反應, 提高患者接受抗腫瘤治療后的生活質(zhì)量, 減少并發(fā)癥(圖1).同時許多免疫營養(yǎng)素與中醫(yī)藥成分一樣也可起到抗腫瘤的作用.免疫營養(yǎng)與中醫(yī)藥在DT綜合治療中展現(xiàn)出獨特作用, 但其作用機制的復雜性和詢證醫(yī)學證據(jù)尚不充分, 使其充滿爭議.但我們不應該因為爭議而忽略了二者在綜合治療中所展現(xiàn)的廣闊應用前景.

5 結(jié)論

綜上所述, 免疫營養(yǎng)與中醫(yī)藥治療在目前DT綜合治療中都處于一個輔助的地位, 改善DT患者免疫功能、營養(yǎng)狀況, 提高了抗腫瘤治療的耐受性和療效, 起到“保駕護航”的作用.今后我們的工作應著重圍繞免疫營養(yǎng)素和中藥提取的多糖成分的作用機制研究以及開展完善的臨床試驗, 為不同患者提供個體化治療.相信隨著免疫營養(yǎng)和中醫(yī)藥治療腫瘤的研究不斷深入, 必定會促進DT綜合治療的發(fā)展, 免疫營養(yǎng)與中醫(yī)藥治療DT也必定會大放異彩.